血浆游离3-甲氧基肾上腺素和游离3-甲氧基去甲肾上腺素在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤临床诊断中的价值研究

古丽努尔·堆依木汗 常桂娟 王磊 张玮玮 李梅 赵鑫

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PPGL)是罕见的神经内分泌肿瘤,主要合成和分泌大量的儿茶酚胺,引起血压升高、代谢性改变等一系列症候群,并造成心、脑、肾、血管等严重并发症,甚至死亡[1-2]。PPGL的临床症状表现错综复杂,诊断难度较高[3]。临床对PPGL的诊断包括定性诊断和定位诊断,在定性诊断中首先需确定是否存在过多的儿茶酚胺激素分泌,但其分泌易受多方面因素影响,从而造成结果不稳定,导致漏诊或误诊[4]。随着临床对该疾病研究的不断深入和诊断技术的不断提高,其诊断方法逐渐转变为测定血液或尿液儿茶酚胺激素原形及其代谢产物,尤其是检测血浆游离3-甲氧基肾上腺素(MN)和游离3-甲氧基去甲肾上腺素(NMN)的意义更大[5]。本研究探讨血浆游离MN、NMN在PPGL临床诊断中的价值,旨在为其早期诊断提供参考。

对象与方法

1.对象:选取2015年5月～2020年5月于我院就诊的PPGL患者65例作为研究组,另选取同期于我院住院的65例高血压非PPGL患者作为对照组。纳入标准:(1)研究组均参照2016版《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》[6]诊断为PPGL,且均为首次发作;(2)对照组为单纯高血压非PPGL患者;(3)年龄18～75岁;(4)采血前3～7 d停用降压药物,并禁食有荧光的食物或药物。排除标准:(1)伴血液系统疾病;(2)妊娠期或哺乳期;(3)CT显影剂过敏。本研究经我院伦理委员会审批通过,所有患者均签署知情同意书。

2.方法

(1)一般临床资料收集:包括性别、年龄、高血压病病程、BMI、吸烟史、饮酒史、血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]。

(2)血浆游离MN、NMN水平检测:采用放射免疫法测定血浆游离MN、NMN水平。血浆游离MN、NMN正常值分别为<90 pg/ml、<180 pg/ml。

(3)影像学检查:研究组患者进一步行影像学定位检查区分PHEO或PGL,具体方法参考文献[6],包括CT、123I-间位碘苄胍(MIBG)核素显像、氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG PET)。

(4)肿瘤分化程度评估:采用PPGL分级系统评分系统评估,包括4种组织学特征、Ki-67指数及儿茶酚胺类型共6个条目,总分范围0～10分,0～2分为高分化,3～6分为中分化,7～10分为低分化[7]。根据不同肿瘤分化程度将研究组患者分为高分化组(39例)、中分化组(15例)、低分化组(11例)。

结 果

1.两组患者一般临床资料、血浆游离MN及NMN水平比较:研究组患者SBP、DBP及血浆游离MN、NMN水平均高于对照组(P<0.05)。其他指标两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料、血浆游离MN及NMN水平比较

2.不同肿瘤分化程度研究组患者血浆游离MN、NMN水平比较:随着PPGL患者肿瘤分化程度降低,血浆游离MN、NMN水平逐渐升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同肿瘤分化程度研究组患者血浆游离MN、NMN水平比较

3.PPGL患者血浆游离MN、NMN水平与血压、分化程度的相关性分析:Pearson相关分析结果显示,PPGL患者血浆游离MN、NMN水平与SBP(r=0.527、r=0.615)、DBP(r=0.581、r=0.627)均呈正相关(P<0.05)。Spearman相关分析结果显示,血浆游离MN、NMN水平与分化程度均呈负相关(r=-0.634、r=-0.439,P<0.05)。

4.血浆游离MN、NMN水平对PPGL的预测价值:ROC曲线分析结果显示,血浆游离MN、NMN水平单独预测PPGL的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.798(95%CI0.719～0.877)、0.814(95%CI0.724～0.903),二者联合预测的AUC最大,为0.901(95%CI0.849～0.951)。

5.PHEO与PGL患者血浆游离MN、NMN水平比较:影像学定位诊断结果显示,研究组患者中PHEO 59例,PGL 6例。PHEO患者血浆游离MN、NMN水平与PGL比较差异均无统计学意义[MN:(649.71±502.38)pg/ml比(540.94±457.18)pg/ml,t=0.509,P=0.613;NMN:(2 516.37±2 125.49)pg/ml比(2 248.03±1 983.17)pg/ml,t=0.296,P=0.768)]。

讨 论

国内既往研究结果显示,PPGL约占高血压人群0.2%～0.6%,在交感神经系统肿瘤中所占比例约为7%,发病率虽然较低,却是重要的继发性高血压之一[8]。约90%的PPGL起源于肾上腺髓质,即PHEO,少部分起源于颈动脉体、主动脉化学感受器、交感神经节、膀胱等肾上腺外部位,被称为异位嗜铬细胞瘤或PGL。PPGL的早期诊断和治疗是降低并发症和死亡率的关键环节,但国内外尚无准确的诊断方法,提高定性诊断的敏感性和特异性至关重要。

嗜铬细胞是构成肾上腺髓质的分泌细胞,可利用食物中的苯丙氨酸和酪氨酸合成儿茶酚胺(即肾上腺素)及去甲肾上腺素,因此肾上腺髓质主要释放肾上腺素和去甲肾上腺素。而血浆变肾上腺素和去甲变肾上腺素分别是肾上腺素和去甲肾上腺素的中间代谢产物,其释放方式主要表现为持续性,故更易且较为准确被检出。MN和NMN均为儿茶酚胺的中间代谢产物,血液循环中的MN和NMN主要来自瘤体细胞内儿茶酚胺代谢生成后释放入血,与长期儿茶酚胺水平升高有关,短期的儿茶酚胺分泌变化对其影响较小,且血液中MN和NMN半衰期较儿茶酚胺更长,在体内存在时间更长,国内外已逐渐开展通过测量血浆游离MN和NMN诊断PPGL的研究[9]。本研究显示,PPGL患者血浆游离MN、NMN水平均明显高于单纯高血压患者,且能引起更高水平的SBP、DBP,其原因在于血浆游离MN、NMN水平升高提示患者体内存在大量儿茶酚胺,长期大量存在的儿茶酚胺可引起心率加快、心肌收缩力加强,导致心输出量增加,同时外周血管强烈收缩,出现血压明显升高[10]。李豫湘等[11]的研究结果也指出,随着血浆游离MN、NMN水平升高,PPGL患者SBP水平明显升高,与本研究结果一致,但其研究中DBP升高水平不明显,与本研究存在一定差异,这可能与主要研究对象不同及样本量较少有关,仍需通过大样本研究进一步验证。本研究进一步通过相关分析发现,PPGL患者血浆游离MN、NMN水平不仅与SBP、DBP呈正相关,还与肿瘤分化程度存在明显负相关,提示血浆游离MN、NMN水平与患者血压及病情程度密切相关,可作为反映病情程度的标志物。本研究通过ROC曲线分析结果显示,血浆游离MN、NMN预测PPGL的AUC分别为0.798、0.814,具有较好诊断效能,特别是二者联合预测PPGL的AUC达0.901,为PPGL的早期诊断及治疗提供更准确的参考依据。本研究应用放射免疫法测定血浆游离MN、NMN水平,操作简单,诊断敏感性和特异性较高,与高效液相色谱方法相比可批量检测,且价格低廉,便于推广应用。需注意若患者血压波动较大,出现发作性高血压,应与心绞痛、不稳定性原发性高血压、绝经期综合征、甲状腺功能亢进症及伴有阵发性高血压的脑瘤、铅中毒等鉴别。

此外,PPGL定性诊断后及时行定位诊断是决定治疗方式的重要前提,同时能降低漏诊率及误诊率,如果MN升高幅度超过NMN,则支持PHEO的诊断。王新宇等[12]的研究结果显示,PHEO与PGL患者血浆游离MN、NMN水平比较差异无统计学意义。本研究结果中,虽然PHEO患者血浆游离MN、NMN水平高于PGL患者,但组间比较差异均无统计学意义,与上述研究结果一致。提示血浆游离MN、NMN水平检测在PPGL定位诊断方面的作用不大,定性诊断后需要及时行影像学定位诊断。

综上可知,血浆游离MN、NMN水平在PPGL诊断方面具有较高效能,且与肿瘤分化程度密切相关,具有良好应用前景。但本研究仍存在一定不足,如未明确良性与恶性PPGL患者间血浆游离MN、NMN水平的差异,在未来工作中仍需进一步探讨。