亚临床库欣综合征患者手术治疗后代谢获益及预测因素分析

楼媛 刘梦思 田朝阳 杨帆 张子为 冯文焕 朱大龙 李平

亚临床库欣综合征(SCS)是指以非促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性皮质醇分泌增多为特征的下丘脑-垂体-肾上腺轴改变,常缺乏典型皮质醇增多的症状及体征[1-2]。随着影像学检查的普及,肾上腺意外瘤(AI)检出率明显上升,SCS作为最常见的功能性AI,约占所有意外瘤患者的20%～30%[1,3-4]。尽管进展为临床库欣综合征(CS)的风险很低,SCS患者发生代谢紊乱、心血管合并症及病死率均高于正常人群或者无功能性肾上腺肿瘤(NFA)患者[5]。手术治疗是纠正SCS高皮质醇血症的主要方式,研究显示部分患者术后代谢改善[6-7],但由于缺乏高级别研究证据证实手术治疗的临床获益,目前指南并不推荐所有SCS均选择手术治疗,手术治疗后代谢获益预测因素并不清楚[1]。本研究通过比较手术治疗后代谢获益及未获益SCS患者的临床特征,探究SCS患者术后代谢改善的影响因素,为其治疗决策提供借鉴。

对象与方法

1.对象:回顾性纳入2014年11月～2022年5月于南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科诊治的SCS患者144例,其中男38例、女106例,年龄20～79岁,平均年龄(52.6±1.0)岁。纳入标准:(1)均符合肾上腺腺瘤型SCS诊断标准[1,8-9];(2)因AI就诊。排除标准:(1)恶性肿瘤病史;(2)影像学或病理提示为双侧肾上腺皮质结节样增生;(3)病理结果证实为肾上腺皮质腺癌;(4)近3个月使用影响皮质醇代谢或分泌的药物、有重大精神疾病或酗酒史;(5)临床资料缺失。根据是否接受手术将所有患者分为手术组(97例)和未手术组(47例)。根据不同代谢结局将手术组中术前存在代谢合并症的65例患者分为代谢改善组(术后评估存在1种及以上代谢合并症改善,44例)和代谢无改善组(术后代谢合并症均无改善,21例)。本研究已通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审核批准。

2.方法

(1)一般临床资料和CT检查结果收集:包括性别、年龄、体重、BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、代谢合并症情况、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、ACTH及皮质醇昼夜节律(8∶00、16∶00和24∶00)、24 h尿游离皮质醇(24h-UFC)、1 mg地塞米松抑制试验(DST)皮质醇、标准小剂量地塞米松抑制试验(2 mg-DST)皮质醇、血清硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)等。所有患者均完善肾上腺CT检查,测量肾上腺侧肢的最大宽度,侧肢宽度<相应侧膈脚宽度则判定存在肾上腺萎缩[10]。

(2)随访:手术组患者术后3个月、6个月及1年进行门诊或住院随访,随访内容包括一般资料、合并症药物使用情况、代谢合并症改善情况和实验室检查指标。

(3)相关定义:代谢合并症[1]包括:①高血压病;②糖代谢异常:糖调节受损或糖尿病;③脂代谢异常:高TG血症、高胆固醇血症等血脂紊乱或已确诊为高脂血症并治疗者;④超重/肥胖;⑤骨代谢异常:骨量减少或骨质疏松。代谢结局改善包括:①高血压病改善:血压级别的下降或降压药物剂量、数量的减少或停用[11];②糖代谢异常改善:糖调节受损改善定义为HbA1c降低范围0.3%～5.6%;糖尿病改善定义包括:A.HbA1c降低至少1%,B.HbA1c<6.5%,C.降糖药物剂量、数量的减少或停用;满足以上三点中的两点及以上[6,11-12];③脂代谢异常改善:实验室指标的正常化或降脂药物剂量、数量的减少或停用[13];④超重/肥胖改善:体重较基线时下降5%及以上[7]。首个代谢异常指:第一个代谢合并症距离SCS诊断的时间间隔。

结 果

1.手术组与未手术组患者临床特征比较:手术组肾上腺肿瘤直径、1 mg-DST皮质醇、2 mg-DST皮质醇及女性、脂代谢异常患者比例均显著高于未手术组,8∶00血浆ACTH及血清DHEAS水平均显著低于未手术组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 手术组与未手术组患者临床特征比较[M(P25,P75)]

2.不同代谢结局的手术组患者术前临床特征比较:手术治疗后随访资料完整且术前存在代谢合并症患者共65例,随访时间为9.5(6.0,13.8)个月,其中44例(67.7%)术后有1种及以上代谢合并症改善(代谢改善组),21例(32.3%)术后代谢合并症均无改善(代谢无改善组)。各代谢合并症改善情况:高血压病27例(55.1%)、糖代谢异常14例(42.4%)、超重/肥胖9例(30.0%)、脂代谢异常14例(42.4%)。代谢改善组术前肾上腺肿瘤直径、1 mg-DST皮质醇水平、术前合并高血压病和合并2种及以上代谢合并症患者比例均显著高于代谢无改善组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同代谢结局的手术组患者术前临床特征比较[M(P25,P75)]

3.SCS术后代谢改善的预测因素:以SCS术后代谢结局是否改善作为结局变量,单因素logistic回归分析结果显示合并高血压病、合并糖代谢异常、合并2种及以上代谢合并症、肾上腺肿瘤直径和1 mg-DST皮质醇是SCS术后代谢改善的影响因素(P< 0.10),见表3。多因素logistic回归分析结果显示,肾上腺肿瘤直径(OR=3.978,95%CI1.467～10.789)、1 mg-DST皮质醇(OR=1.008,95%CI1.002～1.015)和合并2种及以上代谢合并症(OR=65.558,95%CI3.600～1 193.732)均为术后代谢改善的独立影响因素(P<0.05)。按照多因素logistic回归分析结果中输出的变量结果及其对应的回归系数可得出方程:logit(y)=-9.148+1.453×肾上腺肿瘤直径+0.008×1 mg-DST皮质醇+4.517(合并2种及以上代谢合并症),构建列线图模型(图1)。校准图提示列线图模型校准度良好(拟合优度检验χ2=7.629,P=0.104),见图2。ROC曲线分析结果显示肾上腺肿瘤直径、1 mg-DST皮质醇预测SCS术后代谢改善的最佳截断值分别为2.3 cm、298 nmol/L,对应曲线下面积(AUC)分别为0.665(95%CI0.514～0.815)、0.689(95%CI0.545～0.834)。列线图模型的AUC为0.871(95%CI0.765～0.941,P<0.001),敏感度为75.0%、特异度为90.5%,预测效能优于各指标单独预测。见图3。

图1 SCS术后代谢改善的预测列线图

图2 SCS术后代谢改善的预测列线图校准图

图3 SCS术后代谢改善预测因素/模型的ROC曲线

表3 SCS术后代谢改善预测因素的单因素logistic回归分析

讨 论

迄今为止,指南中关于SCS患者治疗方式选择仍存在争议[1]。手术治疗后SCS患者代谢结局是否改善及代谢获益预测因素尚不明确,是影响临床决策的关键。本研究结果提示:(1)手术治疗的SCS患者代谢结局存在异质性,各代谢异常改善比例为30%～50%不等;(2)术前肾上腺肿瘤直径、1 mg-DST皮质醇和合并2种及以上代谢合并症是SCS患者术后代谢改善的独立影响因素,基于上述指标构建的列线图评分模型可有效预测代谢结局。

手术可有效纠正SCS患者高皮质醇血症,但手术治疗后代谢结局改善状况的相关研究结果存在明显异质性[7,12,14]。既往相关研究多为回顾性研究、样本量限制及非盲法的结局评估决定该方面研究证据级别较低。一项Meta分析纳入26项研究,包括584例SCS和457例NFA结果显示,手术治疗后SCS患者总体心血管危险因素得到改善,其中高血压病改善比例为60.5%、糖尿病改善比例为51.5%、肥胖改善比例为45.0%、血脂异常改善比例为24.0%[6]。一项前瞻性随机对照研究入选23例手术和22例保守治疗的SCS患者,随访时间长达7.7(2.0,17.0)年,SCS患者术后高血压病、糖尿病、肥胖和血脂异常的改善比例分别为66.7%、62.5%、50.0%和37.5%[15]。国内一项回顾性研究对64例手术治疗的SCS患者进行>18个月的随访评估后发现血压、血糖、血脂和体重的改善比例分别为29.7%、10.9%、7.8%和39.1%,相比前述研究各指标改善比例较低[16]。本研究中SCS患者术后高血压病、糖代谢异常、超重/肥胖和脂代谢异常改善比例分别为55.1%、42.4%、30.0%和42.4%。SCS诊断标准、结局评估标准及随访时间差异可能是造成上述研究结果异质性的主要原因。

至今关于SCS术后代谢结局预测指标的研究较少。Eller-Vainicher等[17]的研究纳入55例接受手术治疗的AI患者,结果提示UFC-ACTH-DST的联合指标(任意两项及以上)可预测术后代谢结局,敏感度为65.2%、特异度为68.8%。该研究样本量小,且非仅针对SCS患者。一项日本的研究纳入117例手术治疗的SCS患者,结果提示1 mg-DST皮质醇可预测SCS患者术后代谢结局[18]。该研究未关注可能影响代谢结局的其他指标,且仅通过单纯比较而未进行回归分析。与上述研究相比,本研究全面比较了代谢改善组及未改善组患者的临床特征,并通过进一步回归分析首次提出除1 mg-DST皮质醇外,肾上腺肿瘤直径及合并2种及以上代谢合并症均可预测代谢结局,且上述指标联合具有最高预测价值,由此构建的列线图模型可进行个体化评分并用于指导SCS患者的治疗决策。肾上腺肿瘤直径越大,1 mg-DST皮质醇越高,合并2种及以上代谢合并症患者术后代谢改善概率更高。若预测代谢改善概率为90%或以上,其特异度可达到95%以上,可积极选择手术治疗。本研究发现肾上腺肿瘤直径与SCS术后代谢结局相关,肿瘤直径越大,术后代谢获益概率越高。Nieman等[8]的研究结果显示肾上腺腺瘤型CS患者肿瘤直径大于SCS患者,且均大于NFA患者,间接提示肿瘤直径与皮质醇自主分泌水平相关。Bleier等[19]的研究结果显示AI患者肿瘤直径与1 mg-DST皮质醇及代谢指标呈显著正相关。上述研究均支持肾上腺肿瘤直径与皮质醇自主分泌水平相关并由此影响术后代谢结局。

本研究存在一定的局限性:(1)为单中心回顾性研究,且部分患者随访资料缺失,导致研究结果可能存在一定偏倚。研究中构建的模型还需内部及外部队列进一步验证;(2)患者随访时间不一且相对较短,研究结果用于预测术后短期代谢结局,对于长期代谢结局是否同样具有预测价值尚不清楚。

综上,手术治疗后肾上腺腺瘤型SCS患者代谢结局存在异质性。术前肾上腺肿瘤直径、1 mg-DST皮质醇及合并2种或2种以上代谢合并症可作为SCS术后代谢获益的预测因素。联合上述指标的列线图模型可用于指导临床实践中SCS患者的个体化治疗决策。