密闭药物转移系统的研发及发展趋势

唐秉华 罗荣琼 陈日志 权维燕 欧阳茜茜

1 广东健力源医疗科技有限公司 （广东 湛江 524051）

2 广东医科大学海洋医药研究院 （广东 湛江 524023）

内容提要： 抗肿瘤药物治疗作为临床的重要手段，在挽救肿瘤患者生命中发挥了重要作用。抗肿瘤药物的配制是必不可少的流程，然而采用传统注射器进行配制严重威胁医务人员的健康。密闭药物转移系统的出现为配药工作人员带来了安全保障。文章就密闭药物转移系统的优越性与安全性，以及市场主要产品的优缺点作简要综述，以期为密闭药物转移系统的设计提供帮助。

抗肿瘤药物大多是细胞毒性制剂，具有致畸、致癌、致基因突变的作用，在杀伤或抑制肿瘤细胞的同时，对人体正常组织器官，特别是骨髓、消化道、生殖系统的损害尤为严重[1,2]。参与抗肿瘤药物的储存、配制、运输、护理等不同工作流程的护士或药师不可避免地接触泄漏的抗肿瘤药物[3]。大量研究证实，长期频繁地接触抗肿瘤药物可因蓄积作用受到深远的影响，抗肿瘤药物对医务人员造成潜在的职业危害，例如骨髓抑制、白细胞下降、脱发、消化道症状、皮肤过敏、角膜损害、细胞遗传物质染色体和DNA的损伤、月经异常甚至影响后代视力等不良影响[4,5]。目前临床配药中心使用最多的操作依然是注射器混合配药[6]。虽然注射器配药具有成本低廉的优势，但却存在诸多问题，如操作人员需要克服较大的阻力才可以将液体从西林瓶中转移出来，长期操作对操作者的手是一种负担；此外，注射器的密闭性不够好，特别在转移液体时药液容易溢出，存在药液泄漏安全隐患。有研究证实用注射器按正规操作抽吸药液污染率为0.42%[7]。静脉药物调配中心（Pharmacy Intravenous Admixture Services，PIVAS）的建立实现了采用生物安全柜在负压环境区域性集中调配化疗药物，大大降低了医务人员接触抗肿瘤药物的风险，但PIVAS依然使用注射器配药的操作，存在接触抗肿瘤药物概率大、时间久、工作压力大等问题，仍不能从根本上解决抗肿瘤药物配药的职业危害。为解决抗肿瘤药物配制过程的诸多问题，研究者开发出密闭药物转移系统（Closed System Drug Transfer Device，CSTD），目前市场相关产品琳琅满目。因此，本文对市场中CSTD的研究作一简要综述，并针对CSTD的优越性与安全性，以及市场主要产品的优缺点作简要总结，最后对CSTD的研发进行展望。

1.静脉药物调配中心中抗肿瘤药物暴露风险

静脉药物调配中心的出现在医院的药物配制管理中发挥了重要的作用。静脉药物配置中心将原来开放有细菌的环境集中由专职的技术人员在万级洁净、密闭环境下，局部百级洁净的操作台上进行配置配药，这样有利于加强配药环节的质量控制，保证药物质量体系连续性，进而提高用药安全性、有效性。

PIVAS能有效减少外界环境中的不溶性微粒污染，确保成品输液的无菌性。目前PIVAS是大型医院不可或缺的部分，主要是通过将医师开具的医嘱经由计算机网络汇集到PIVAS审核终端，药师可清楚地了解患者的性别、年龄及所用药品的溶媒、数量、频次等，并可通过自身所掌握的药品相关知识对医嘱进行审核，筛查不合理医嘱，通过与医师的沟通配合，调整用药方案，可大大减少用药差错的发生，保证临床用药的合理性[8]。虽然PIVAS的应用大大减轻了护理人员的工作负担，也使静脉用药的配置更加规范化、合理化、科学化，但在药物配置过程仍存在环境管理、合理用药、配药效率、人流、物流、信息流管理和工作人员职业防护等问题[9]。其中，药物对工作人员健康的威胁一直是PIVAS存在且无法根除的安全隐患[10]。PIVAS虽然防止了药物对外界环境中的污染，但在配药过程中通常依然使用普通医用注射器及注射针头，可较大概率导致药物的泄漏风险[11]。

2.CSTD的优越性

2004年美国国家职业安全与健康研究所将一种可机械地防止环境污染物转移到系统中和有害药物或蒸汽浓度逃逸到系统外的药物转移装置称为CSTD[12]。与传统注射器配药相比，CSTD具有防止外界环境污染药物和药物泄漏到环境中的优点[13]。该装置使整个配药过程在相对密封的条件下完成，减少化疗药物与医护人员直接接触，提高配制药物的安全性，并且配药操作简便，大幅提升了配药的效率。此外，CSTD无须在生物安全柜中即可进行配药，提升了配药操作的便利性。在适当环境下，CSTD可以保持药物在168h内不受污染。美国国家职业安全与健康研究所、国际肿瘤学药学从业人士协会、美国医院药师协会、美国药典、美国肿瘤护士协会等多个机构在危险药物管理中都推荐使用CSTD，部分国家和地区甚至通过立法强制医疗机构使用CSTD。

Sessink 博士等[14]于1999 年开发出CSTD，命名为PhaSeal®，并在瑞典的Ängelholm医院进行了为期一年的测试，结果显示PhaSeal®在配药期间防止了环境污染。PhaSeal®产品于2004～2010年在美国30家医院被推广使用，同时比较了抗肿瘤药物环磷酰胺的表面污染。与标准配药相比，使用CSTD后，观察到环磷酰胺的表面污染从95%降低到13%[15]。

Favier等[16]比较了两家医院药房引入PhaSeal®前后的环境污染水平，研究结果表明，当使用PhaSeal®系统进行药物配制时，工作环境的污染减少93%。Clark等[17]在12个不同地点分区取样，研究使用CSTD（EquaShield®）后医院环境中环磷酰胺和5-氟尿嘧啶的污染情况。这12个地点分别在5个药房内，5个输液套房区，2个办公区域。第一批样本收集于2010年6月，为测量当时使用的密封技术时发生的污染基线水平，该批样本没有事先进行清洁；第二次样品收集是在实施CSTD和次氯酸钠清洗技术后，收集于2010年8月；第三次样本收集于2011年8月，大约是在CSTD实施1年后。前两次样本的结果显示，在两个收集期间，所有地点的大约一半的位置都被环磷酰胺污染。但污染水平非常低，且大部分都是略高于分析方法的检测限。第一次收集期，在药房门框和把手上发现了最高水平的污染；在第二次收集期间，仅在药房的配药柜台上观察到5-氟尿嘧啶的污染；第三次收集期结果显示，在药房、输液室或癌症中心的办公室都未发现环磷酰胺或5-氟尿嘧啶的污染。

Bartel等[12]报道了在美国肿瘤医院的13个地点取样，研究使用CSTD（Halo®）在抗肿瘤危险药物配药和给药过程中减少表面污染的有效性。结果显示，66.7%样本（156个样本中有104个）至少检测到1个标记抗肿瘤危险药物，使用CSTD后发现样本污染率降为5.8%（156个样本中有9个）。仅在行政区域中，未使用CSTD时污染率为78%（78份样本中有61份）；使用CSTD后，污染率为2.6%。此外，26名参与者对CSTD的易用性进行了评分，都表示很满意或非常满意。

余波等[18]在国内首次采用PhaSeal®系统评估了在PIVAS应用CSTD对环磷酰胺在工作环境中污染残留量的影响。他们在3个生物安全柜操作台面、转运小推车、出舱台等19个位置进行取样。结果显示，采用常规方法配药在清理去污前各监测点中位值为1.30ng/cm2，清理去污后的中位值为0.22ng/cm2。采用CSTD配药后，各监测点中位值仅为0.06ng/cm2，明显低于常规方法。因此，使用CSTD可有效减少细胞毒性药物在配制和转运过程中的泄漏。

3.封闭药物转移系统的安全性与经济性评价

3.1 安全性评价

密闭配药器虽然能有效减少表面污染的发生，但无论是由于针头对橡胶的破坏产生的内源性颗粒还是外部环境带入的外源性颗粒，都是生物药品面临的重大挑战，一直是近几年来的热点问题[19-21]。据Sreedhara等[22]报道内源性颗粒主要是橡胶塞、CSTD相关的材料（如硅和聚乙烯）和硅油相关的润滑剂。Petoskey等[23]评估了美国食品药品监督管理局批准的6个CSTD，通过稳定性指示测定来评估产品质量，以确定药物与产品的相容性。结果显示所评估的6个CSTD兼容所测试的药物。然而其中一种CSTD在配药过程中发现将硅油颗粒引入药物中。

Sumikawa等[24]为了研究在使用CSTD制备抗癌剂的过程中不溶性颗粒的发生率，在日本爱媛大学医院进行实验。结果显示，在使用CSTD的4948病例中，465例（9.4%）发现了可见的不溶性细颗粒。与细胞毒性抗癌剂（4.1%）相比，单克隆抗体制备过程中污染物的发生率更高（19.4%）。此外，他们还在9家医院进行了类似的调查，以调查有或没有CSTD的不溶性细颗粒的发生率。在使用CSTD制备单克隆抗体的732病例中，有113例（15.4%）检测到不溶性细颗粒。相反，在4113病例中，由于不使用CSTD却只有3例（0.073%）出现了不溶性细颗粒。基于以上实验结果，在癌症治疗期间，CSTD的污染可能会对患者造成有害影响。因此，在后续的CSTD研发中，可以采用不同密闭性橡胶塞材料，尽量减少不溶性细颗粒的产生。同时也可改进硅化工艺，避免硅油颗粒引入药物中。

Cochrane评论遵循一种通用和具体的方法来限制偏差和随机误差，Cochrane Collaboration系统审查是全世界公认为循证医疗保健的最高标准[25]。Gurusamy等[26]利用Cochrane评论系统对CSTD的安全性进行评价。他们收集了2007年～2017年的论文数据，评估了CSTD在减少员工接触输注危险药物和员工污染风险方面的效果。结果显示，CSTD在安全性方面缺乏充分的证据，同时没有报告研究使用CSTD的短期及中期健康益处，如减少皮疹，提高生育率等。随后，McDiarmid等[27]认为Gurusamy团队的研究有局限性，为读者提供的信息不足，无法对CSTD的使用安全性进行批判性评估。

3.2 经济性评价

有研究显示，在化疗准备间每次稀释药物的浪费量为6.4mg，药物在两个多月浪费量为89290.5mg，经济损失为42275.5美元[28]。由此可见，密闭的药物转移系统能有效减少表面污染，但在使用过程中的经济性仍需评估。Soubieux等[29]评估了使用封闭系统药物转移装置制备和管理危险药物的经济性，结果显示，CSTD的购买成本很高，并且现有的研究也不完整，很少有研究者考察CSTD的经济性。这样对计划采购CSTD以加强药物泄漏管理的医院而言将无法作出合理的经济评估。因此，建议对CSTD进行强有力的经济评估。Adade等[30]对CSTD在化疗复方中的使用进行经济评估，结果显示，使用CSTD可以延长癌症瓶的使用期限，还可以减少由于微生物不稳定性而产生的废物，然而却不会增加经济利润。总体来看，目前使用CSTD在经济花费上偏高，因此在经济欠发达地区的医院并未得到普及。

4.封闭系统药物转移装置的类型

4.1 非压力平衡型CSTD

张劲东等[31]公开了一种无菌配药系统，该配药系统包括手持部分、溶药单元、气动单元、除菌单元和控制单元。手持部件可与气动单元、溶药单元之间拆卸或连接，除菌单元能有效滤除空气中的杂质和细菌，控制单元能用智能控制启动单元，便于使用者进行操作的同时，提高配药效率。

刘瑜开等[32]研发一种配药器，主要包括两头穿刺针杆、连接器和注射器。穿刺针杆一端插入西林瓶，另一端插入输液瓶，通过注射器的推动使得输液瓶中的液体注入西林瓶中，与药混合后再注入输液瓶。该配药器使整个配药过程在相对密封的条件下完成，减少了化疗药物与医护人员直接接触的机会，提高了配制药物的安全性。

侯昌霞等[33]研发了一种化疗药物配药器，输液瓶和针剂瓶在箱体内，通过设置推板控制活塞芯杆自动抽取针剂瓶内部的药剂，并通过调整注射器和输液瓶的空间位置，自动将药剂注入输液瓶，实现自动配药，避免配药过程中药物感染。

赵继龙等[34-36]研发了一种密闭式配药转移器。如图1所示，该装置含有西林瓶穿刺器、瓶塞穿刺器和配药连接器。配药连接器一端与普通注射器相连，另一端与连接西林瓶或输液袋的西林瓶穿刺器或瓶塞穿刺器相连。该系统能够实现药液在全密闭的环境下混合药液和药液的转移，避免危险药物泄漏对人体造成伤害。

图1.山东安得医疗产品

4.2 压力平衡型CSTD

Kriheli等[37]研发了一种密闭式药物转运系统。如图2所示，该系统由包括活塞式注射器、药瓶适配器和尖端适配器。注射器分为上室和下室，上室预先注入了无菌气体，为抽液提供压力平衡，下室盛装转移到药物液体。连接单元采用了双膜工艺，可以防止环境中的污染物进入系统，同时防止药物或药物气体从系统中泄漏。目前该专利技术已转化，产品名为Equashield。

图2.Equashield医疗公司产品

Cederschiöld等[38]研发了一种小瓶适配装置。该装置包括两端连接器及其壳体和气囊。一端连接器作为注射器适配器与作为压力平衡装置的气囊相连，另一端连接器连接到小瓶。与小瓶连接的装置还包括从壳体延伸并具有近端和远端的钉状构件。钉状构件包括通气管腔和与通气管腔间隔开的流体管腔，通气管腔和流体管腔中的每一个都具有远端开口。该装置作为保护器与注射件、连接器联用作为密闭式药物转运系统已经商品化，见图3。

图3.美国BD公司产品

陈日志等[39]研发了一种封闭式转运配药器，该配药器包括注射件、密闭件和保护件。使用该配药器进行药物的配制和转运时，能在近乎封闭的条件中完成，有效防止药物泄漏和挥发。该配药器结构简单、成本低，使用方便、安全。此外，还研发了与之配套的密闭式转运配药针[40]。它包括针座、配药针、贮气装置和护套。使用时，配药针的出液孔和排气孔近乎没有与外部空气接触，能够最大限度地实现配制和转运药物过程全封闭，有效防止药物泄漏和挥发。此外，陈日志团队对配药针的内部结构进行了创新的设计，使得该针具有密闭式的结构[41]。该设计利用封闭件包裹针体的针口，仅在刺穿封闭件和药瓶时起药液传导作用，其余为全封闭的状态，并利用复位件反向推动封闭件复位，能够最大限度地实现针头在医用液体传递过程全封闭，有效阻止液体的泄漏，提高液体针头传导过程的安全性。为了研发压力平衡型CSTD，陈日志[42]团队又研发了一种双室内循环的密闭式药液转移器及转移系统，如图4所示，该系统包括双室注射器、配药针组件和针头密封组件，在使用过程中药物容器内的气压可自动或手动地调节平衡，实现最大化降低药物泄漏风险。目前陈日志团队研发的CSTD与其他产品比较，在密封性、便利性、成本方面均具备较大优势。

图4.广东健力源公司产品

5.市场主要产品及其优缺点

密闭式药物转运系统可以有效解决配药效率与减少药物的表面污染，因此在20 世纪90 年代国外就有公司在研发。从全球范围来看，当前市售的CSTD产品包括：PhaSeal（BD，美国）；Arisure（Yukon medical，美国）；Tevadaptor（Simplivia Healthcare，以色列）；Chemfort（Simplivia Healthcare，以色列）；Halo（Corvida，美国）；ChemoClave（ICU，美国）；ChemoLock（ICU，美国）；Equashield II（Equashield，美国）；NeoShield（JMS，日本和美国）。BD医疗的PhaSeal是美国食品药品监督管理局于1998年批准的第一批CSTD产品，随后其他公司的产品也相继获批（见表1）。从21世纪初开始，多个设备也已更新换代。

表1.美国批准的CSTD类型

全球生产CSTD 的厂商主要是BD Medical Inc、Equashield、ICU Medical等，全球前三大厂商共占有超过80%的市场份额。目前北美是全球最大的密闭式药物转运系统市场，占有大约75%的市场份额，之后是欧洲和日本市场，共占有大约20%的份额。CSTD在中国市场目前还没有广泛推广，但已有中国企业看到商机开发出了CSTD，从目前的产品设计质量来看，广东健力源公司已拥有可能改变市场格局的产品。

6.展望

药物治疗是目前肿瘤患者延长生命、提高生活质量的主要方法之一，但抗肿瘤药物在配制时容易对操作人员造成健康威胁。虽然静脉药物调配中心可大大地改善这种健康威胁，但仍存在药物泄漏的风险，CSTD的出现将可能从根本上解决药物泄漏的问题。目前CSTD在发达国家的医院得到了广泛的应用，甚至在美国的USP〈800〉中明确规定，要求在配制危险药物和给药时必须使用CSTD。目前，市场上CSTD产品繁多，然而在欠发达的国家及地区的医院主要使用一次性注射器进行配药，一方面的原因可能是CSTD市场价格昂贵，导致推广困难；另一方面，在CSTD的设计上存在缺陷，只解决了某一方面的问题，未综合考量经济成本、护士劳动量、方便程度等因素，导致转化率低，影响了产品的推广。随着科技的进步产品智能化是大趋势之一，但在目前经济背景下智能化配药（如配药机器人）的高成本还是值得考量的重要因素。因此，开发既能降低成本又能减轻配药人员的劳动强度、保护人员安全，预防职业病的CSTD是未来CSTD研发的方向。