有源医疗器械使用期限研究资料常见问题分析

王志远 吴璠 黄珊珊 朱静 周冬 安徽省药品审评查验中心 （安徽 合肥 230041）

内容提要： 医疗器械注册申请人应保证医疗器械产品在使用期限内安全有效，并在注册申报时提交使用期限研究资料。文章汇总自2020年4月～2022年1月安徽审评中心受理的有源医疗器械注册申请件，梳理和分析使用期限研究资料的共性问题，总结使用期限研究的重难点。以期帮助申请人提高注册申报资料的完整性和合规性，提升使用期限研究的科学性和系统性，在加快医疗器械产品上市的同时保证质量可靠。

医疗器械的安全有效对患者和使用者的人身安全极为重要，但其内在材料和机制性质决定了与安全有效相关特性可能会随时间推移而退化。因此，医疗器械注册申请人（以下简称申请人）应保证其医疗器械产品在声称有效期内的退化在可接受范围内，即仍能达到预期使用效果且不会对患者和使用者造成伤害[1]。申请人作为医疗器械全生命周期内的责任主体，应在设计开发阶段充分考量产品的使用期限；并在注册申报时按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》的要求提供产品使用期限研究资料[2]。

有源医疗器械（以下简称器械）种类繁多、原理迥异、结构复杂，没有一套适用于所有器械使用期限研究的体系。2014年《医疗器械监督管理条例》发布，规定医疗器械说明书和标签应标明医疗器械的生产日期和使用期限，此后如何科学系统地完成器械的使用期限研究一直是行业关注的热点[3]。由于缺少科学系统的研究及评价体系，器械使用期限研究资料的撰写也是申请人的痛点和难点[4]。直到2019年国家局发布《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》（以下简称指导原则），明确使用期限的定义和适用原则，给出评价方式、评价路径和评价方法，为申请人正确开展使用期限研究和撰写申报材料提供了参考[5]。

从使用期限研究资料中可以看出申请人对器械使用期限研究的重视程度和整体研究水平，器械产品在上市前如果经过充分准确的使用期限研究可以大大提升其质量可靠性[6]。本文对2020年4月～2022年1月安徽审评中心受理的器械注册件中使用期限研究资料进行汇总，了解本省医疗器械企业在使用期限研究方面的总体概况。同时，总结资料中的共性问题，从多个角度分析问题出现的原因并给出建议，以期为企业完善申报资料的撰写提供指导性资料，从而避免在后续申报注册时出现同样问题，达到缩短注册周期、加快器械产品上市、提升产品质量可靠性的目的。

1.使用期限研究基本情况

安徽中心自2020年4月～2022年1月共受理有源医疗器械首次注册件109件，依据医疗器械分类目录可以分为13个种类。每个种类受理注册件的具体数量如图1所示，可以看出受理数量最多的依次是临床检验器械、医用成像器械、医用诊察和监护器械。目前尚未出现因为使用期限研究资料不符合审评要求而终止技术审评的情况。

图1.不同分类目录注册件数量图（件）

通过对使用期限研究资料汇总分析，申请人在开展使用期限验证时最常用的方法是加速测试，如图2所示在所有注册件中占比约为64%。也有申请人使用其他验证方法，但使用频次较低，如使用数据（20%）、疲劳测试（14%）、可靠性预计（3%）。申请人在进行加速试验时一般会考虑预期使用环境和使用状态并结合加速模型来计算加速因子，常用的加速模型有阿累尼乌斯模型和逆幂模型，64%的加速试验通过二者相结合使用，前者单独使用时通常用来验证器械的无菌货架效期。

图2.使用期限验证方法

总体上看，申请人基本按照指导原则提供的整机或拆解成部件验证方式进行使用期限研究，但期限评价过程和资料撰写仍然存在各种问题。针对使用期限研究资料中存在的问题，中心审评人员会提出发补，统计得出约57%的补正通知发补了使用期限相关问题。发补问题主要集中在以下几方面：①应提供详细的有效期研究资料；②应提供加速试验主要参数的确定依据；③应提供验证试验的原始记录；④应提供有效期验证前后产品性能的检验报告。

2.使用期限研究资料的共性问题

2.1 使用期限研究资料内容不全

①部分申请人提交资料时遗漏附件，如验证报告、原始记录、元器件供应商出厂检验报告等；②申请人未在试验报告中说明试验方案、试验方法、检测项目和评价标准等内容；③试验记录缺少具体时间、环境条件、检验人员、原始数据等内容；④部分申请人未提供对比产品使用期限相关数据的来源及依据，对比产品上市后临床使用数据收集不充分。

2.2 使用期限评价路径选择不恰当

有源医疗器械使用期限的评价路径分为直接评价和分解评价。部分申请人在选择直接评价路径时，未对器械的临床应用场景和使用状态进行详细分析，未根据器械结构特点和生产实际设计验证方案。如：低温储存设备、电动病床、洁净工作台等器械结构简单、体型较大，直接对设备整体进行加速试验需要配备大型的恒温恒湿老化试验箱，既增大了试验成本，也给企业自身带来负担，且这类器械主体结构为金属材质，在器械使用期限内较为稳定，不会因失效而产生使用风险。部分申请人选择分解评价路径时，未根据器械使用期限影响因素进行拆解，部分验证报告仅有拆解结果，缺少过程分析，进行加速试验时关键元器件的选取未说明合理性，未结合器械的工作原理和临床使用状态选择寿命随时间退化严重的关键部件进行加速试验。此外，在选择加速试验条件时未能充分考量不同部件在临床使用时受到的实际应力，如临床检验器械可能包含电路、机械、光学、电源、传感器等不同模块，只将器械通电进行高温高湿老化试验，不符合机械模块和光学模块在临床实际使用时受到的机械应力和光源老化应力。申请人应单独设置测试程序控制器械模拟正常工作状态进行周期性循环运转或针对不同模块的失效机制分别进行效期验证。

2.3 使用期限影响因素分析不全面

申请人未对可能影响器械使用期限的因素进行全面分析。如：电子体温计、电子血压计等产品使用前后需要消毒，医用激光光纤、电子内窥镜等产品使用前后需要灭菌。这些产品使用期限长、使用次数多，因此消毒、灭菌次数十分频繁，但申请人在器械使用期限评价过程中并未考虑长期使用消毒剂对产品外壳、传感器等电子元器件的化学腐蚀作用，以及多次重复灭菌对材料化学性能的影响。此外，额温计产品未考虑实际使用场景下极高或极低气候条件的影响；车载制氧机等室外使用产品未考虑外部环境因素的影响。部分器械主要影响因素的判定缺少分析过程；对于不影响器械主体使用期限的可更换部件，申请人未说明更换周期或更换判定标准；部分无菌附件未提示无菌货架效期。

2.4 使用期限评价方法制定不严谨

①部分申请人制定的评价方案缺少采样计划，或未明确采样目的、采样数量及理由、采样标准和批次等要素。②部分申请人在进行零部件试验时样本数量不符合统计学要求，未明确试验的置信度和精确度。③部分申请人在针对不同部件制定评价方法时未结合主要影响因素来确定主要失效应力，如运动部件和机械部件的主要影响因素为磨损因素，应通过疲劳测试在短时间内频繁使用来验证使用期限；电子部件和关键元器件的主要影响因素为环境因素，一般通过增大温度和湿度应力开展加速试验来验证使用期限。④部分申请人在加速试验过程中，存在使用频次和强度过高导致产品过热失效、以及加速因子计算错误和加速老化模型选择错误等问题。⑤部分申请人在进行加速试验时选择的测试项目不全，未包含产品技术要求中的所有性能和包装性能，如无菌器械有效期验证应同时评价无菌包装性能和产品性能。

2.5 其他共性问题

①申请人使用部件供应商提供的数据作为器械使用期限的依据时，未结合器械整机进行验证或评估；②部分供应商提供的数据为英文报告，申请人未提供报告的中文翻译件；③部分申请人使用同类产品的相关数据通过类比分析方法评价器械或部件使用期限时未提供详细的对比信息；④部分试验方案缺少测试方法以及测试结果的判定依据，所选测试项目不能完全覆盖器械的安全有效特征。

3.使用期限研究共性问题原因分析

通过前文对使用期限研究资料共性问题的汇总，可以看出申请人对于如何开展使用期限研究仍存在许多困惑和误解，研究结果很难符合器械产品的实际使用寿命，严重影响产品的使用可靠性。而之所以会出现这种现象，可以从以下3个角度分析原因。

3.1 使用期限研究工作未得到申请人应有的重视

使用期限研究工作尚未得到普遍且足够的重视，申请人没有意识到使用期限研究对器械使用质量可靠性的重要作用。申请人并未设置专门从事器械使用期限研究的部门，且使用期限设计及验证工作多为器械工程师或检验人员兼任，导致使用期限研究在设计输入阶段脱离医疗器械法规体系要求，最终输出的使用期限评价报告不符合审评要求。同时企业缺少从事使用期限验证工作的专业技术人员，大多是由质量部门人员兼任，在验证器械使用期限时可能会存在验证方法不规范、关键环节不清晰、测试过程记录不全等问题。申请人要逐步重视器械使用期限的研究工作，加大提升产品质量可靠性的投入，但对于中小企业而言，设立全新部门和招收专业技术人员无疑是一项不菲的支出。

3.2 申请人未将使用期限研究纳入质量管理体系

申请人未将使用期限研究纳入质量管理体系，未对研究工作进行统筹、策划、控制和评审。器械产品的使用期限应贯穿其整个生命周期，申请人要针对产品的全生命周期配套建立完整的基础设施、程序文件和质量要求。首先要设立相应的部门和人员，配备使用期限研究必须的场地、设备及环境。其次要在程序文件中规定器械的设计要满足质量可靠的要求，设计输出特别是使用期限验证要进行评审和确认。然后是设计转化要符合设计输入要求，包括采购、生产、检验等各个环节，保证产品批量生产与设计生产相比质量不下降。同时建立相应的售后服务反馈收集程序和上市后不良事件监测程序，必要时对产品的使用期限进行再评估。通过形成一套系统的管理体系并持续运行，可以保证使用期限研究全过程风险可控，进而提升器械预期寿命的可靠性。

3.3 使用期限研究相关评价及监管方法等系统性和科学性亟待完善

我国器械使用期限研究整体水平尚处于起步阶段，评价及监管方法、技术及标准体系的系统性和科学性亟待完善。近年来，我国器械国产化进程不断取得突破，但国产器械创新性、质量可靠性、市场竞争力都与国外先进企业有着明显差距。且国内医疗器械行业整体水平参差不齐，有能力且愿意建立使用期限全流程体系管理和深入研究器械寿命可靠性的企业只占少数，严重制约器械行业的高质量发展。医疗器械监管部门在立足经济发展的基础上也要将长远目光着眼于器械高质量发展和创新发展的战略目标上，与先进企业加强合作，探索使用期限研究相关标准体系，创新科学监管方法，同时加大对中小企业的扶持力度，鼓励企业开展使用期限可靠性研究，加快我国器械行业高质量发展。

4.使用期限研究重难点分析

有源医疗器械种类复杂，相关指导原则和标准不可能对每类器械都给出一套具体的验证流程。在配备好部门、人员、体系等基础设施的基础上，深入理解指导原则的指导意义及合理利用指导原则提供的路径和方法更为重要。以下是结合指导原则对器械使用期限研究的重难点进行简要分析，帮助申请人正确、快速地开展研究。

首先，确定使用期限的评价路径是开展研究的前提。通过综合考虑器械的结构、体型、试验成本、试验难度、临床使用场景等多方面因素，决定是对器械整体直接进行评价还是将器械分解成不同部件进行分解评价。使用期限研究的难点在于如何全面分析器械使用期限的影响因素，并确定与临床应用相关的主要影响因素作为研究的重点。可能有些因素在设计开发输入阶段已经得到充分的考量，如通过优化材料、结构、设计、清洗消毒、维护保养等方法已经使其对性能的影响最小化。因此这些因素可以不在期限研究的范围内，而其他无法控制的因素作为影响器械期限的主要因素要在后续研究方案中充分考量和体现。

其次，申请人要在充分考虑影响因素的基础上制定使用期限评价方案，确保方案的科学性、合理性、完整性和可操作性是使用期限研究的重点。评价方案可以针对器械的特点选用一种或多种评价方法，常用的评价方法包括加速试验、疲劳测试、使用相关数据、可靠性评估、理论及仿真计算等。其中开展加速试验要重点关注试验过程中器械或部件受到的累计损伤能否与实际临床应用中受到的损伤保持一致，以及根据应力类型选择合适的加速模型，同时给出可靠性参数，如加速因子、置信度、精确度等。使用同类产品数据主要考虑二者的硬件结构、制造材料、性能指标、工艺流程、使用环境和频率等要素是否实质等同，同时要提供详细的对比信息及来源。可靠性评估、理论及仿真计算一般用于电子元器件的寿命分析，大多来源于供应商提供的零部件合格证书或出厂检验报告，要重点评估其真实性和可靠性，并分析元器件寿命对器械使用期限的支撑作用。

5.小结

医疗器械产品的预期使用期限越接近于实际使用期限，越有利于提高资源利用率和减少不良事件发生，保护患者和使用者的安全，进而提升产品的市场信任度和市场竞争力。申请人要重视器械产品的使用期限研究，深入领会指导原则的指导意义，灵活运用指导原则提供的评价方法，缩短器械使用期限预期值和实际值的差距，避免使用期限研究僵硬化、模板化。同时加大器械产品可靠性研究投入，将使用期限研究贯穿器械全生命周期，在产品发生变化、出现不良事件或其他必要情况时及时对使用期限进行重新评估。