医用防护类产品生物学评价探讨

张菁 孙彦鹤 田林奇 柳小军 杨伟芳* 王海英 田靖 杨巧洋

1 河南驼人医疗器械研究院有限公司 （河南 新乡 453400）

2 河南省药品医疗器械检验院 （河南 郑州 450000）

3 国家药品监督管理局医用生物防护及植入器械质量评价重点实验室（河南 郑州 450000）

内容提要： 通过对医用防护类产品的生物学评价国内外应用现状进行介绍，重点解读GB/T 16886.1-2022标准中生物学评价路线及其他新修订内容，梳理生物学评价路线及生物学评价中的注意事项。旨在帮助企业尤其是医用防护类产品选择适用的生物学评价路线，指导开展毒理学风险评定及完成生物学评价报告，为形成不同产品的生物学评价模式及生物学评价报告模板提供思路。

在新型冠状病毒肺炎疫情时期，疫情防护产品供不应求，在此特定应急情况下，无医疗器械行业基础，跨行转产疫情防护用品的医用卫材企业数量激增。在工厂紧急启动产品研发、注册、生产、上市等一系列工作的同时，大量问题亟待解决，如研发技术人员缺乏，对产品注册资料要求不了解，特别是需要根据相关的标准进行完整的生物学评价，成为产品快速上市的一大难题。为缩短企业防护类产品注册的评价周期，在保障产品安全有效的前提下加快上市，该文对医用防护类产品生物学评价进行了深入探讨。

1.医用防护类产品生产现状

国家统计局核算结果显示，疫情期间仅2020年上半年全国规模以上工业企业利润同比下降12.8%，第一季度国内生产总值（GDP）与2019年同期下降6.8%[1-7]。而医用防护用品市场需求激增，突发疫情给其他行业带来冲击的同时也让国内医疗器械市场空前活跃，产品价格持续增长，供不应求。经过国家宏观调控和市场的导向，跨行转产疫情防护用品的医用卫材企业数量激增。按照中国《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械生产监督管理办法》的规定，作为二类医疗器械的医用口罩、医用防护服等防护类产品，其生产企业需获得省级药监部门发放的生产许可证后方可生产。近年来，医疗器械不良事件频发，仅2021年日常监督抽查中，含二类医疗器械的生产企业中有1087家未通过检查，监督抽验查处案件达2000余件[8,9]。同时，因疫情的持续蔓延，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）为应对各类医疗器械的紧缺也在2020年制定发布了口罩、呼吸机等产品的紧急使用授权（Emergency-Use-Administration，EUA）文件，明确了各类相关产品的EUA具体要求[10,11]。

疫情的严峻形势和行业竞争对防护类产品的种类和质量提出了新的要求。医疗器械种类繁多，其复杂程度导致现阶段的指导文件无法完全覆盖已有产品的所有影响因素，因此部分产品要针对其特点编制特有的指导文件[12-14]。如医用防护类产品主要包括防护口罩、防护服、手套、隔离衣、鞋套、头套、眼罩等防护用品，截止到2023年7月31日，在国家药品监督管理局可查询的国内注册医用防护口罩有1117件，医用一次性防护服为758件。可是大多数公司是按照产品符合的国家标准、行业标准中规定的内容直接进行较为复杂的生物学试验，而不是更简易的生物学评价[15]。其原因为生产企业不了解产品注册资料要求以及对生物学评价无从下手。如何顺利完成生物学评价的难题丞待解决。

2.生物学评价的应用现状

生物学评价是综合产品在预期使用条件下，由文献数据、理化表征及毒理学整体评估产品在实际使用过程中可能存在的风险[16]。自上世纪后期国际标准化组织（International Organization for Standardization，ISO）开展生物学评价标准化，到ISO 10933-1:2022、ISO 10933-2:2022及GB/T 16886.1-2022发布，评价标准框架不断完善，生物学评价的检测方法也多元化发展[17-19]。

与生物学评价相比，生物学试验周期长、费用高，易受各种因素影响导致试验结果不合格，不能正确地反映其造成的生物学危害；且许多生物学试验包含动物试验，与动物保护主义的要求相矛盾。虽已有部分动物实验替代方法，但仍给申请人尤其是刚转型至医疗器械行业的新企业带来巨大困扰，大大影响了新产品的上市周期[20]。

令人担心的是国内企业较为依赖试验而放弃生物学评价，除相关机构理化表征分析的设备、人员及检验检测水平参差不齐，毒理学风险识别不充分外，未形成基于风险评定的理念和缺乏生物学评价的一般性审查规范和指南也是产生上述问题的重要因素[21,22]。另一方面，原材料至成品过程中添加的加工助剂和加工过程带来的毒理学风险数据检索困难更让生物学评价的开展步履维艰。虽然标准的适用性及修订程序等方面仍存在许多制约我国各个领域发展的问题，如：标准体系不健全、标准公开性差等，但是随着监管科学及标准工作的进步也在不断推动产业健康发展[23-25]。

无论国内还是国外，政府批准的医疗器械产品都是以终产品形式而非制造医疗器械的各种原材料，因此有必要了解技术审评的关注点及常见问题。如：部分产品的物理结构或原材料发生变化，甚至是聚合物供应商发生改变往往需要重新进行生物学评价。当然生物学评价不仅局限于评价器械中所使用的材料，还包括材料合成工艺、产品生产工艺、降解过程等因素，即非特殊情况不可采用与终产品相同的原材料进行生物相容性试验。且医疗器械的不同组件与人体的接触性质和接触时间不同，也应考虑分别进行生物学试验。

值得注意的是，FDA 感兴趣的生物相容性因素通常是接触性质、接触类型、产品材料及产品与人体的接触时间[26,27]。FDA建议生物相容性需要在正规的良好实验室操作规范（Good Laboratory Practice，GLP）生物学实验室开展，且ISO 17025体系不被承认[28]。开展生物学试验进行预期申请美国FDA注册的生产企业，必须委托具有GLP资质的实验室，并严格遵守FDA生物学评价标准，以确保实验的安全性和准确性。

3.GB/T 16886.1-2022中生物学评价解读

随着最新版本16886.1标准的发布，各生产企业尤其是跨行转产企业对生物学评价认知不足，生物学评价利用度不高，该文对GB/T 16886.1-2022进行重点解读，以期帮助企业生产前期的开发设计及顺利完成后期的注册工作。

与GB/T 16886.1-2018相比，GB/T 16886.1-2022版本主要修订了以下几个内容：①ISO系列标准新增了一些术语和定义，以更好地满足需求；②“非接触医疗器械”和“瞬时接触医疗器械”的评定得到了全面的改善；③修订后的附录A“生物学风险评定终点”，新增的专栏为：“物理和/或化学信息”“材料介导制热性”“慢性毒性”“致癌性”“生殖/生育毒性”和“降解”；用“E”代替“X”来表示考虑的“终点”，以此来描述“终点”的思路和结果；④采用“风险管理过程中实施生物学评价指南（ISO/TR 15499）”作为附录B“风险管理过程指南”的替代文件；⑤新增了纳米和可吸收材料的评价信息。

需要理解的是，此标准中医疗器械材料的必选项是“物理和/或化学信息”，可以理解为将收集材料的信息作为第一步，收集信息不是材料表征，仅当已有数据不充分的情况下材料表征实验才有必要开展，否则可能会导致过度试验的情况，当然这些数据的提取要优先选择公认的科学出版物及GLP数据。其次可以将材料的组成成分、已有的临床及临床反馈及毒理学数据作为收集医疗器械物理和化学信息的补充途径。如医用防护口罩的主要核心原料有氨纶、涤纶、聚丙烯、聚氨酯，这些材料的化学性质相对稳定，现有数据已证明了其安全性，且与已上市产品相比，加工和灭菌等工艺没有改变其物理特性时，则不必进一步开展可浸提物的化学分析或生物学试验。若在生产过程中添加了新材料和新化学物质，则需要进行充分的如毒理学危害的风险评定[29,30]。当某些材料因专利信息而保密时，制造商只需提供该产品生物学评价数据的备案编号即可。

4.生物学评价路线

由于医疗器械产品的特殊性和复杂性，具体的评价路线存在差异。为更好地理解GB/T 16886.1-2022中生物学评价的系统方法框图，将其大致分为4条路线：路线1为等同性比较分析，路线2为已有毒理学数据分析，路线3为终点评价，路线4为不适用，详见图1。

图1.GB/T16886.1-2022中的生物学评价路线图

以防护类产品中的医用防护口罩为例，对比本公司同类型产品做生物学评价，举例说明如何确定评价路线。医用防护口罩与人体黏膜的接触方式为间接接触——依据已有材料的物理/化学信息对材料进行定性——材料与市售同类产品材料相同——具有相同的加工过程和灭菌过程——具有相同的几何和物理特性——与市售医用防护口罩具有相同的人体接触方式和临床使用方式——进行毒理学风险评定（附录B）——最终评价——得出结论。

5.毒理学风险评定

在医疗器械注册过程中，申请人需提交申报资料进行系统地评价该产品是否符合医疗器械的有效性和安全性，因此识别产品在整个生命周期内的生物学危害，估计和评价其风险是一项重要的风险管理活动，而材料的选择和风险分析则成为产品设计过程中不可或缺的一部分。

在医用防护类产品中，应特别注意识别材料中的危害、添加剂、加工助剂等，以确定其有不可接受的生物学安全风险。此外识别下游加工或灭菌过程对最终产品的物理、化学特性的潜在影响及纳米颗粒也必不可少。当识别出原材料无潜在危害及数据缺口时，无须再按新标准重新进行试验，证明该材料满足豁免试验的要求即可。值得注意的是，风险管理在注册完成后仍未结束，应持续收集该产品上市后的人体不良反应及不良事件。

6.生物学评价报告

在医用防护类产品的生物学评价报告中，可通过以下几个方面详细阐述该医疗器械能够放弃生物学试验的理由和论证。如：①列举医疗器械所用材料信息及接触性质：明确产品各组件使用材料的标准化学名称；医用防护类产品在接触分类中多为表面接触医疗器械；阐述该产品与人体接触预期的组织类型及接触频率；考虑该医疗器械在实际应用中与人体的接触时间；此外，分析各组件所用材料、设计和生产过程中可能会引入的污染物、残留物、析出物、降解产物也必不可少，且与医疗器械直接接触的包装材料信息（供应商、材料安全数据表、查询材料成分的毒理学数据等）等相关信息也需进行说明。②申报医疗器械产品中材料的物理和/或化学信息：依次识别与医护人员或患者接触材料的化学表征信息，包括物理、化学及毒理学特性等，然后判定材料加工过程中使用的加工助剂或添加剂。搜集该材料在产品上的应用史，最后进行毒理学风险评定。③分析确定生物学评价的策略、依据和方法：不同的医疗器械依据产品类别及收集信息的程度，所走生物学评价路线是有差异的，应依据标准选择合适的路线并进行说明。④已有数据和结果的评价：搜索权威的相关生物学文献，并对其进行汇总评价。如选取样品的典型性说明，尽可能地证明所用材料的生物安全性。⑤选择/豁免生物学试验的理由和论证：结合标准GB/T 16886.1-2022列举需进行生物学试验的项目，并提供具有权威性的检验检测报告。若选择豁免生物学试验，以医用防护口罩为例，模板如下：拟申请的医用防护口罩与本公司已上市的医用防护口罩生产材料信息如样品名称、牌号及供应商完全相同，即产品原材料的物理化学信息一致。且产品的生产工艺、灭菌手段、包装形式和实际应用中与人体接触的性质基本相同，所以两者按照GB/T16886.1-2022进行的生物学评价结果基本相同。同时，已获准上市的所有医用防护口罩（注明该产品注册证号）在注册检验中均进行了相应的生物学试验，试验结果为合格（附已上市产品的注册检验报告）。综上，由于拟登记的医用防护口罩与已上市产品的生物医学研究数据基本一致，在临床上是可靠的，故此次医疗防护口罩可以申请放弃生物学检验。⑥完成生物学评价所需的其他数据。

7.展望

综合利用已收集的产品物理化学信息，经分析论证后补充试验的方式证明医疗器械的生物学安全，已成为各监管机构的共识。各生产企业秉持对全生命周期进行生物学评价的理念，从原材料筛选、设计开发开始，延伸到上市前后，甚至要包括不良事件的收集。当然，要从该产品结构和功能等总体设计出发，兼顾其使用性能和生物安全性，过度地控制生物安全性不但会增加企业生产成本，同时也间接剥夺了部分患者的使用权利。因此各医疗器械生产企业应提高检测人员能力，培育毒理学风险评估方面的专业人才，在降低医疗成本的同时加快创新产品的上市和临床使用。尤其是有能力的大型企业应勇担重任，在基于风险评定的理念和生物学评价的一般性审查规范和指南上，规范医疗器械生物学评价工作，避免重复开展生物学试验，一起建立不同原材料毒理学的数据库，形成不同产品的生物学评价模式及生物学评价报告模板，为社会提供安全有效的医疗器械生产和使用环境。