索非那新琥珀酸盐合成工艺比较

毛 波

广西奕安泰药业有限公司，贵港 广西 450800

琥珀酸索非那新（solifenacin succinate），化学名为（3R）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐，是日本Astellas 公司开发的选择性毒蕈碱M3 受体拮抗剂，能选择性松弛膀胱逼尿肌，用于治疗有尿频尿急症状的膀胱多动症（OAB）[1]。

图1 琥珀酸索非那新

目前，公开报道的合成1 的方法有多种，在生产中具有价值的主流路线均是以（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉（2）和（R）-3-奎宁环醇（3）作为关键中间体。其中，合成方法上的主要差别在于对2 的转化方式（图2）。路线A 中2 与氯甲酸乙酯缩合，然后在强碱NaH 作用下，在甲苯中与（R）-3-奎宁环醇（3）回流，发生酯交换反应生成6。路线B中先将3 氯甲酰化，然后其盐酸盐与2 在吡啶溶剂中反应生成6。路线C 是通过对2 引入离去基团（Lv）后，再与3 进行缩合得到6。上述方法各有优劣势。例如，路线B 使用了大量的吡啶，按目前流行的绿色化学的观点来看，环保安全不能满足要求。

图2 三种路线的转化方式

1 实验部分

1.1 路线A

1.1.1 化合物4（（S）-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2（1H）-羧酸乙酯）的合成

将甲苯溶剂和水的混合溶剂（甲苯和水的量分别为12 mL 和8 mL）开启搅拌，在搅拌的过程中分别加入化合物2（（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉）（2.4 g，5.7 mmol）和无水碳酸钾（1.66 g，6.0 mmol）；搅拌均匀后，将整个体系降温到0～10 ℃之间，然后开始滴加氯甲酸乙酯（1.3 g，6.0 mmol），在滴加过程中要保持整个体系的温度维持在0～10 ℃之间；滴加完毕后，撤掉冷媒，将体系内的温度自然回温至室温（25～30 ℃），并在室温下反应1 h。反应完毕后，分液，弃掉水层，将有机层进行4 次洗涤、分液，洗涤剂分别为自来水（10 mL）、盐酸（1 mol/L，4 mL）、自来水（10 mL）和饱和氯化钠溶液（16 mL）；洗涤完成后，还需要进行干燥处理（无水硫酸钠），然后将滤液控制在35 ℃温度下进行减压蒸馏，蒸至无液体流出，得到无色油状物4（3 g）。

1.1.2 化合物6（索非那新）的合成

在甲苯溶剂（30 mL）中加入上一步制备的化合物4（3 g，5.3 mmol），开启搅拌，将甲苯溶液逐渐加热至110～120 ℃，并在此温度下搅拌2 h，以除掉溶液中的水分；然后冷却降温到70～80 ℃，加入（R）-3-奎宁环醇（4.04 g，12.2 mmol），再分批次地加入60%氢化钠（0.42 g，8.8 mmol）。加入完毕后，将整个甲苯体系升温至140 ℃，形成微回流，回流的液体（乙醇副产物）分开收集，保持此反应状态6 h。停止保温，并将反应体系自然冷却至室温（25～30 ℃），将溶液进行3 次洗涤、分液，洗涤剂分别为饱和氯化钠溶液（20 mL）、自来水（16 mL）、盐酸（1 mol/L ，8 mL）；最后再用2 mol/L 氢氧化钠溶液将有机相调至碱性pH 约为10。接着再用乙酸乙酯（40 mL）萃取，并依次用水（16 mL）和饱和氯化钠溶液（20 mL）洗涤。最后经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液在35 ℃以下减压蒸馏至无液体流出，得淡黄色油状物6（3.38 g，以6 计收率81.3%）[2]，直接投入下步反应。

1.1.3 琥珀酸索非那新的合成

将Step 2 的黄色油状产物1.69 g 溶于15.8 mL乙酸乙酯和0.7 mL 无水乙醇混合溶液中，加入0.54 g 琥珀酸，加热回流搅拌反应20 min，加热后很快有大量白色晶体析出。体系搅拌冷却至室温（25～30℃），搅拌析晶2 h，然后冰浴中降温至10 ℃搅拌析晶1 h。抽滤，晶体用10 ℃的乙酸乙酯溶剂洗涤（500 mL×2）。60 ℃真空干燥得粉末状白色晶体，干重：1.63 g，总收率75%。纯度99.3%（HPLC 归一化法：色谱柱Phenomenex Gemini C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相：磷酸氢二钾溶液（磷酸氢二钾4.35 g 溶于水500 mL 中，用磷酸调至约pH 6）-乙腈（55∶45）；检测波长210 nm；流速1 mL/min；柱温40℃；tR 5.7 min[3]。

1.2 路线B

1.2.1 化合物7 的合成

氮气保护下，将120 g Lv 酰化剂（结构如图3）加入800 mL 甲苯中，密封反应容器，室温下搅拌溶解，冰浴将反应体系冷却至3 ℃。200 g 化合物2，加入600 mL 甲苯，室温下搅拌溶解（溶解过程为吸热反应，可适当加热促进溶解）；溶解完全后加入15 g（77 mL）吡啶，冷却至室温，缓慢滴加至上述体系中，保持温度低于10 ℃。反应放热很剧烈，前期滴加应缓慢，中期可稍快，后期可快速滴加。滴加完毕后移去冰浴，加热至80 ℃搅拌反应45 min（升温至50℃开始计时），TLC 监测反应结束，体系冷却至室温。加入60 g 硅藻土，搅拌10 min，抽滤除去吡啶盐酸盐，得黄色澄清溶液；60～65 ℃减压蒸除溶剂，得红褐色油状物298.86 g。

图3 路线C 中不同Lv 酰化试剂

1.2.2 化合物6 的合成

110.48 g 化合物3、THF 1 600 mL 加入5 000 mL 反应瓶中。先缓慢加入60% NaH 至体系无明显气饱溢出，再投入共计86.88 g 的60% NaH。加热至回流，搅拌45 min。Step1 油状产物298.86 g 加入500 mL THF，搅拌溶解；缓慢滴加到上述回流体系中，滴加速度约为3～4 滴/s，总滴加时间约为2.5 h。TLC 跟踪反应，至化合物3 点基本消失时结束反应。体系冷却至室温（30 ℃），缓慢滴加水，完全淬灭未反应的NaH，用水（800 mL）洗涤5 min；分液，水相加入500 mL 甲苯搅拌萃取5 min；分液，合并有机相，加入饱和NaCl 溶液800 mL 洗涤5 min；分液，有机相用20% HCl 500 mL 提取20 min；分液，水相用2 mol/L NaOH 溶液调节pH 约为10；水相用1 600 mL 乙酸乙酯提取10 min；分液，有机相用饱和NaCl 溶液800 mL 洗涤5 min；分液，有机相加入500 g 无水硫酸钠搅拌干燥4 h，50～60 ℃减压旋蒸除去溶剂，得黄色油状产物326.06 g。

1.2.3 琥珀酸索非那新的合成

将Step 2 的黄色油状产物326.06 g 溶于1800 mL EA 和135 mL 无水乙醇混合溶液中，加入102.57 g 琥珀酸；加热回流搅拌反应20 min，很快有大量白色晶体析出。体系搅拌冷却至室温（30 ℃），搅拌析晶2 h；然后冰浴中降温至10 ℃搅拌析晶1 h。抽滤，晶体用10 ℃的EA 洗涤（500 mL×2）。60 ℃真空干燥得粉末状白色晶体，干重：379 g，总收率90.8%。

2 结果与讨论

将上面两个实验的过程和结果进行对比可发现，Path A 的合成路线先由（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合生成酯类化合物，然后再与（R）-3-奎宁环醇发生酯交换反应，成盐，总收率约75%；其中第一步反应简单高效，但在第二步的酯交换反应中，需要高温并移走产生的乙醇才能推动反应平衡右移，长时间的高温使副反应加剧，杂质增多，给产物的纯化带来不利影响。如应用到中试或生产，偏高的能耗也是一大弊端。Path B 的合成是由（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与Lv 酰化试剂发生酰化反应生成甲酰化物质后，再与（R）-3-奎宁环醇发生酯化反应，成盐，总收率约90%；其收率比较客观，纯度也比较高，工艺快捷安全，生产效率高，操作的可行性和安全性比Path A 高。

3 结论

通过两条路线的对比发现，路线B 不仅具有较高的收率，而且产品质量好、工艺快捷安全、生产效率高，更适合用于工业化生产。