老年糖尿病住院患者潜在不适当用药情况评价*

金 蕾，牟 彤，弭 玮，张旭升，沈承武，卢翠翠△

（1. 山东第一医科大学附属省立医院药学部，山东 济南 250021； 2. 山东省青岛市市立医院药学部，山东 青岛 266071）

糖尿病为常见慢性病，老年糖尿病患者平均合并6 种疾病，平均使用8 种药物［1-2］，一般而言，慢性病和多重用药与更多的潜在不适当用药（PIM）有关［3-4］。PIM 是指药物使用过程中的潜在不良风险可能超过预期获益。PIM 不仅升高了老年患者的住院率、死亡率和药品不良反应发生率［5-7］，且带来了更高的医疗保健支出［8］。目前，国际上广泛使用美国老年医学会（AGS）Beers 标准（2019 版，以下简称Beers 标准）评价老年人PIM［9］。我国中华医学会老年医学分会也发布了《中国老年人潜在不适当用药判断标准（2017 年版）》（以下简称中国标准）［10］。本研究中结合2 种标准分析老年糖尿病住院患者常见的PIM 及其相关危险因素，并对2 种标准的评价结果进行了比较，以期为老年糖尿病患者合理用药提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源与分组

提取山东第一医科大学附属省立医院医院信息系统（HIS）内分泌科2021 年1 月1 日至12 月31 日收治的老年糖尿病住院患者（年龄≥65 岁、住院时间3～30 d）的电子病历，若在该段时间多次入院治疗，则分析患者最近一次出院的病历；排除恶性肿瘤、死亡、病历信息记录不全患者。提取患者的基本信息，包括病案号、姓名、性别、年龄、出院诊断、用药记录（排除注射剂的溶剂）等。依据Beers标准和中国标准分别按患者有无PIM情况分为PIM组和非PIM组。

1.2 PIM 评价

Beers标准：除临终关怀和姑息治疗外，其适用于所有门诊、急性和制度化护理环境中≥65岁的患者［11］。共包括老年人PIM，存在药物-疾病或药物-综合征相互作用的PIM，老年患者应慎用的PIM，应在老年患者中避免的联合用药，老年患者基于肾功能的PIM 5 个量表［10］。当用药记录中出现其中任意1条标准的任意1种药物时记作发生1次PIM（药物-药物相互作用PIM中，同时使用≥2种发生相互作用的药物，记作发生1次PIM）。

中国标准：包括2 个量表。1）中国老年人PIM 判断标准，共纳入13类72种/类药物，其中A 级警示药物为累积占比＞90%的前24 种/类（用药频度≥1.4×105）的药物，推荐优先进行药物调整和干预，其余48 种/类作为B级警示药物；2）中国老年人疾病状态下PIM 判断标准，共纳入27种疾病状态下的44种/类药物，用药频度≥3 000 的药物为A 级警示药物（包括25 种疾病状态下的35 种/类药物）。当用药记录中出现上述2 个量表中任意1 条标准的任意1 种药物记作发生1 次PIM（在标准“≥2种非甾体抗炎药（NSAIDs）合用”中，所有合用的NSAIDs记作发生1次PIM）［11］。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 患者基本资料

共纳入患者563 例，其中男260 例、女303 例，平均年龄（71.66±5.99）岁，平均住院天数（9.18±3.20）d，平均患病（7.82±2.73）种，平均用药（14.99±5.27）种。2 种标准评价结果（PIM 发生）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。患者基本特征见表1。两组患者的年龄、住院天数及住院期间用药数量的差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 患者基本特征［例（%）］Tab.1 Basic characteristics of patients［case（%）］

2.2 患者PIM 分布情况

Beers 标准：共发现254 例（45.12%）患者存在PIM风险，涉及462例次。176例（69.29%）患者（231例次）使用老年人PIM，以中枢神经系统药物（阿普唑仑）、胃肠道系统药物［质子泵抑制剂（PPI）］、内分泌系统药物（格列美脲）较常见（见表2，其中CCr 为内生肌酐清除率；下表同）；17 例（6.69%）患者（24 例次）使用存在药物-疾病或药物-综合征相互作用的PIM，以有跌倒或骨折史的患者使用苯二氮类药物为最多（见表3）；103 例（40.55%）患者（161 例次）使用老年患者应慎用的PIM，以利尿剂为主（见表4，其中VTE 为静脉血栓栓塞症，SSRI 为5-羟色胺再摄取抑制剂，SNRI 为去甲肾上腺素再摄取抑制剂，TMP-SMX 为甲氧苄啶/磺胺甲噁唑，ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂，ARB为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）；35 例（13.78%）患者（40 例次）使用了应在老年患者中避免的联合用药，以阿片类药物联合苯二氮类药物、加巴喷丁及皮质类固醇（口服或肠外）联合NSAIDs 的使用为主（见表5，其中RAS 为肾素-血管紧张素系统，TCA 为三环类抗抑郁药，CNS 为中枢神经系统）；4 例（1.57%）患者（6 例次）使用老年患者基于肾功能的PIM（见表6）。

表4 老年糖尿病住院患者应慎用的PIM分布（Beers标准）Tab.4 Distribution of PIM involved in the drugs that elderly inpatients with DM should use with caution（Beers Criteria）

表5 老年糖尿病患者应避免联合用药的PIM分布（Beers标准）Tab.5 Distribution of PIM involved in the drug combination that should be avoided in elderly inpatients with DM（Beers Criteria）

表6 老年糖尿病住院患者基于肾功能的PIM分布（Beers标准）Tab.6 Distribution of PIM based on renal function in elderly inpatients with DM（Beers Criteria）

中国标准：共229 例（40.67%）患者（359 例次）存在PIM。1）老年人PIM发生情况。按警示级别分类，A级警示药物的PIM 共212 例次，其中氯吡格雷、阿普唑仑、胰岛素（滑动剂量）的使用例次位列前3，高、低风险强度分别有76 例次（35.85%）和136 例次（64.15%）；B 级警示药物共90例次，≥2种NSAIDs合用的使用例次最多，高、低风险强度分别有70例次（77.78%）和20例次（22.22%）。详见表7。2）按疾病状态相关PIM 发生情况分类。46 例（8.17%）患者（57 例次）存在疾病状态下PIM，全部为A级判断标准，主要为高血压患者使用NSAIDs（见表8）。

表7 老年糖尿病住院患者PIM分布（中国标准）Tab.7 Distribution of PIM of elderly inpatients with DM（Chinese Criteria）

表8 老年糖尿病住院患者并发疾病状态下PIM分布（中国标准）Tab.8 Distribution of PIM under disease status in elderly inpatients with DM（Chinese Criteria）

2.3 2 种标准评价结果对比

阿普唑仑、胰岛素（滑动剂量）、抗精神病药物（奥氮平）、多沙唑嗪、吲哚美辛是2 种标准评价出共有的PIM。其中阿普唑仑在2 种评价标准中的占比均排前3。详见表9。

表9 2种标准评价结果中排前10的PIM分布Tab.9 Top 10 drugs involving PIM based on two criteria

2.4 PIM 发生相关因素的分析

以是否发生PIM为因变量，性别、年龄（是否≥80岁）、住院天数（是否≥15 d）、出院诊断疾病种类（是否≥8种）、用药数量（是否≥10种）为分类协变量，进行二元Logistic回归分析。住院天数、用药数量在2 种标准评价中均为PIM发生的危险因素（P＜0.05）；基于Beers标准的评价中，PIM 发生还与性别显著相关（P= 0.013）；用药数量≥10种的患者发生PIM 的可能性是用药数量＜10种患者的2.932 倍和3.863 倍（见表10），随着住院天数的延长、住院期间用药数量的增加，患者更易发生PIM。

表10 与PIM发生相关风险因素的多变量分析Tab.10 Multivariable analysis of PIM - related risk factors

3 讨论

3.1 老年住院患者PIM 现状

我国老年人口数量多，人口老龄化速度快。“带病养老，多病共存”已成为老年人生活的常态，多药治疗随患者年龄的增长呈上升趋势［12］。本研究中纳入患者的平均年龄超70 岁，平均诊断疾病数约8 种，平均用药数量约15种。随着用药种类及数量的增多，临床会出现PIM 情况，使用国内外相关标准评估PIM 情况，目的在于改善老年患者的用药选择，减少药品不良反应。近些年的国内研究显示，老年住院患者的PIM 发生率为31.28%～80.2%［13-18］。本研究中2 种标准评价所得PIM 发生率均在此区间内，但与国外有一定差异（如加拿大和印度根据Beers 标准评估的结果显示，56%和74%的老年糖尿病住院患者至少出现1 次PIM）［19-20］。原因可能由于医疗保健系统、目标人群的特点，当地处方的使用模式及所使用的衡量药物适宜性的工具及版本不同。

3.2 基于2 种标准的评价分析

中国标准评估结果显示，氯吡格雷是最常见的PIM，在A 级警示药物中占23.84%，其次是阿普唑仑和胰岛素（滑动剂量）；其中阿普唑仑属高风险药物范畴。氯吡格雷的用药风险点是血液系统的不良反应（血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道出血等）和神经系统毒性（头痛、头晕等）［10］。胰岛素对于1 型糖尿病患者及饮食控制和非胰岛素治疗失败的2 型糖尿病患者也是必要的。为降低老年患者低血糖的风险：首先，应充分评估风险获益，制订个体化给药方案；其次，在开始胰岛素治疗时，首选血清浓度稳定的基础胰岛素［26］；再次，使用胰岛素的老年患者应评估胰岛素治疗是否必要或可简化。B级警示药物中占比最高的是≥2种NSAIDs的联用为高风险药物范畴。疾病（高血压）状态下使用NSAIDs的占比超过2/3（73.68%）。NSAIDs相关的胃肠道反应及住院风险与用药数量呈线性相关，长期使用会导致不良结局［27］。因此，与长期服用NSAIDs 及含单一或复合成分的镇痛药相比，肌肉、骨骼相关的物理治疗或锻炼可能更适合老年患者［28］。

本研究结果显示，以2 种标准评价的PIM 例次显著差异。阿普唑仑在2种评价结果中均排前3。氯吡格雷因其血液毒性和神经毒性在中国标准中被列为PIM，而在Beers 标准中未体现。尽管2 种标准评价结果中均包括胰岛素，但Beers 标准仅包括滑动剂量（只使用短效或速效胰岛素，未与基础胰岛素或长效胰岛素联合使用），而中国标准包括所有胰岛素。与西方国家相比，我国对PIM评价标准的研究起步较晚。中国标准仅给出老年人和老年人疾病状态下的PIM判断标准，并未涉及药物之间相互作用及肾功能不全患者的PIM，与Beers 标准相比、适用性有待深入评价。由于Beers 标准中涉及的部分药物并未在国内上市，结合各国患者种族、个体化用药、医师开具处方的习惯差异等因素，造成国内外PIM 存在一定差异。此外，2 种标准均未涉及中成药，目前关于中成药PIM的研究仍存在空缺。若患者由于自身病情需要，使用2 种标准中列出的药物，应密切监测各项指标变化，预防并减少不良反应的发生。

3.3 老年糖尿病患者PIM 危险因素分析

2 种标准的分析结果均显示，住院天数、用药数量是PIM发生的危险因素。本研究中纳入患者住院期间平均用药数约15 种，86.68%的患者服用了10 种及以上的药物。一项队列研究结果显示，入院治疗、多发性疾病、多重用药和糖尿病与PIM 相关［29］。一项来自马来西亚养老院居民的横断面研究显示，使用多种药物（5 种或更多）是PIM 的相关危险因素（P＜0.001）［30］。医务人员应当审查患有多种合并症、开具多种药物老年患者的住院处方，从而降低PIM的发生［31］。

3.4 评价标准在临床应用中的意义

本研究发现，老年糖尿病住院患者的PIM发生率较高。老年人身体机能的减退，用药数量的增多，需警惕PIM 情况（如重复用药、不合理的药物适应证和用法用量及药物相互作用等）。评估标准是保障老年患者用药安全的有效工具之一，WANG - HANSEN 等［32］对患有多发性疾病的老年住院患者进行研究时发现，通过PIM筛查工具（评估标准）可预防44%药物相关的严重不良事件及后果。由此可见，2 种标准作为评估老年人处方质量的重要指标，对于减少老年患者的PIM 至关重要。且能强化医师、药师关于PIM 的意识，根据患者的情况结合用药评价工具进行审查，促进合理用药，降低潜在用药风险。

3.5 本研究的不足

一是样本量不够充足，且患者均以糖尿病为主要诊断，所得结果不能全面反映老年患者PIM 情况，可能仅能为老年糖尿病患者的临床合理用药提供参考；二是仅包括老年糖尿病住院患者，无法反映该病门诊患者的特征；三是仅基于HIS中患者病情和处方数据判断是否发生PIM，无法评估服用非处方药和通过其他途径获得处方药物的患者PIM 的发生情况，可能导致对PIM使用频率估计不足。