万古霉素相关急性肾损伤及肾功能未恢复危险因素分析*

徐红艳，马 菲，邓琴香，黄 健，徐丙发△

（1. 安徽医科大学药学院，安徽 合肥 230061； 2. 安徽医科大学第三附属医院，安徽 合肥 230061）

万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线药物［1］，肾损伤是其最常见的不良反应，临床主要表现为急性肾损伤（AKI），且发展为慢性肾脏疾病及死亡的风险较高［2］，同时也增加了患者的经济负担［3］。不同患者的万古霉素相关AKI（VA-AKI）发生率（5%～43%）差异很大［4-5］。VA - AKI 潜在危险因素较多，包括种族，肥胖，万古霉素剂量、谷浓度，疾病严重程度等［6-8］。文献报道的合并疾病对VA - AKI的影响有较大差异［7］，且肾功能未恢复危险因素的相关报道较少，如何促使相关患者的肾功能恢复仍是一大难题。为此，本研究中分析了患者发生VA-AKI及VAAKI患者肾功能未恢复的危险因素，为临床防治及管理此类患者提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

VA -AKI 的评定标准：VA -AKI 定义为在万古霉素治疗期间或停用后48 h内发生的AKI。采用改善全球肾病预后组织（KDIGO）标准［9］进行AKI 筛查，指标及要求包括血清肌酐（SCr）在48 h 内增加≥0.3 mg/ dL（≥26.5µmol/L），或SCr增至基线的1.5倍，且明确或推断上述情况发生在7 d内；以及尿量减少＜0.5 mL/（kg·h），且持续6 h以上。VA-AKI可分为1期、2期、3期［9］。

纳入标准：万古霉素用药疗程≥72 h；基线SCr ≤4 mg/ dL（353.6 µmol/ L）。本研究经安徽医科大学第三附属医院伦理审查委员会批准［批件号：伦研批第2023（23）号］。

排除标准：慢性肾病5 期或正接受定期透析；入院时存在AKI；万古霉素非静脉给药；信息缺失。

病例选择与分组：通过医院信息系统调取医院2017 年1 月至2022 年12 月使用万古霉素的成年患者158例。其中男99例（62.70%），女59例（37.30%）；中位年龄60 岁。按接受万古霉素治疗后是否发生VA-AKI分为AKI组（43例）和非AKI组（115例）。

1.2 肾功能预后标准

肾功能恢复分为3个级别：完全恢复，住院期间SCr降至基线水平；部分恢复，住院期间SCr 从峰值浓度下降≥25%（但仍高于基线水平）；未恢复，直至出院时仍依赖透析或SCr从峰值浓度到出院时下降≤25%。

1.3 数据收集与分析

收集患者的一般资料、实验室指标、合并疾病、万古霉素治疗时长及每日用药总剂量、联用的其他肾毒性药物及住院死亡率等。对于AKI 组患者根据KDIGO标准进行分期，并进一步分析病情转归，包括住院死亡率、肾功能恢复情况。根据中国药理学学会发布的指南［10］分析万古霉素的治疗药物监测开展情况。

1.4 数据处理

采用SPSS 26.0 统计学软件分析。计量资料，呈正态分布时以表示，行t检验；非正态分布时以M（P25，P75）表示，行秩和检验。计数资料以率（%）表示，行χ2检验、拟然比χ2检验或Fisher确切概率法。采用单因素分析预测VA-AKI发生、肾功能未恢复的影响（危险）因素，对于其中P≤0.05 的潜在危险因素采用多因素Logistic 回归分析评估独立危险因素，计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。均采用双侧检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VA-AKI 发生的危险因素

两组患者一般资料及临床特征比较见表1（WBC为白细胞计数，NEUT%为中性粒细胞百分比，Alb 为白蛋白，ALT 为丙氨酸氨基转移酶，ICU 为重症监护室）。万古霉素与其他肾毒性药物联用情况见表2，有145 例患者需进行TDM，其中61例（42.07%）实际进行。

表2 万古霉素治疗时间、剂量及与其他肾毒性药物的联用情况［例（%）］Tab.2 Treatment time，dosage and combination with other nephrotoxic drugs of vancomycin［case（%）］

其中联用的药物，氨基苷类包括阿米卡星，头孢菌素类包括头孢替安、头孢哌酮他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦，碳青霉烯类包括亚胺培南西司他丁、美罗培南、比阿培南，血管活性药物包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺，袢利尿剂包括呋塞米、托拉塞米。多因素分析显示，合并心脏病、肿瘤，行外科手术及联用袢利尿剂为患者发生VA-AKI的独立危险因素，详见表3。

表3 患者发生VA-AKI的多因素Logistic回归分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of patients with VA - AKI

2.2 VA-AKI 患者肾损伤程度及预后

3 期VA-AKI 患者的住院死亡率及肾功能未恢复率均显著高于1 期、2 期患者（P＜0.05）；1 期患者肾功能恢复（含完全恢复或部分恢复，下同）率最高（91.67%）。详见表4。

表4 VA-AKI患者肾功能恢复情况及预后比较［例（%）］Tab.4 Comparison of renal function recovery and prognosis in patients with VA - AKI［case（%）］

2.3 VA-AKI 患者肾功能未恢复的危险因素

将AKI 患者按肾功能是否恢复分为恢复组（31 例）和未恢复组（12 例）。单因素分析和多因素Logistic 回归分析显示，VA - AKI 3 期是VA - AKI 患者的肾功能分期是肾功能未恢复的独立危险因素。详见表5、表6。

表5 VA-AKI患者肾功能未恢复单因素分析Tab.5 Univariate analysis of failure to recover renal function in patients with VA - AKI

表6 VA-AKI患者肾功能未恢复多因素Logistic回归分析Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of failure to recover renal function in patients with VA - AKI

3 讨论

近年来，随着MRSA 检出率的上升，万古霉素的应用日益广泛，目前仍无其他药物能替代其在MRSA感染治疗中的地位，但其最主要不良反应AKI 应引起重视。轻度的VA-AKI 通过减量或停药多可好转。多项研究表明，临床药师协助万古霉素药物管理，有助于识别VA-AKI 危险人群、提高万古霉素有效使用率、减少万古霉素治疗的平均时间和医疗费用［11-15］。有研究表明，VA-AKI在成年患者中的发生率为5%～43%［4］。本研究中为27.2%，多数患者因SCr 检测不足而被排除，且非VA - AKI 组患者数较少导致本研究中VA - AKI发生率偏高；合并心脏病、肿瘤、外科手术及联用袢利尿剂是患者发生VA - AKI 独立危险因素；VA-AKI 3期是VA-AKI患者肾功能未恢复的独立危险因素。研究表明，除上述因素外，种族、合并慢性肾脏病、肥胖、感染严重程度、万古霉素血药谷浓度＞18.75 mg/L 均是发生VA - AKI 的危险因素［11，16-17］。WOMBLE 等［16］的研究表明，特定种族（如非裔美国人）的VA-AKI 患病风险比白种人更高，但目前缺乏关于亚洲人的调查研究，本研究具有区域局限性，并未将种族因素纳入研究。PAN 等［11］在一项纵向研究中发现，合并心脏病及慢性肾脏病是患者发生VA-AKI 的危险因素。KIM 等［17］的研究结果表明，发生VA-AKI的危险因素包括肥胖、感染的严重程度及如实体器官肿瘤和脑血管疾病等合并症，与本研究结果基本一致。由于纳入患者治疗药物监测信息不全，万古霉素谷浓度未纳入本研究。这提示万古霉素治疗药物监测工作仍需加强。

有研究发现，联用血管活性药物、哌拉西林他唑巴坦及袢利尿剂是VA-AKI发生的危险因素［18-19］。本研究结果显示，联用袢利尿剂是VA-AKI 发生的独立危险因素，但未发现血管活性药物及哌拉西林他唑巴坦与VA-AKI 之间的相关性。这可能是因为患者联用血管活性药物疗程较短，临床医师选择联用抗菌药物时规避了哌拉西林他唑巴坦。对于使用万古霉素治疗且合并多种发生VA-AKI 危险因素的患者，需使用利尿剂时，建议优先考虑氢氯噻嗪、螺内酯等。

VA-AKI 3 期是VA-AKI 患者肾功能未恢复的独立危险因素。研究显示，影响VA-AKI患者肾脏恢复的因素包括年龄、合并症、VA-AKI 分期等［20-21］。SAITO等［22］的研究结果表明，大多数VA-AKI 1期的患者，在调整万古霉素给药方案后肾功能完全恢复；而当VA -AKI进展到2期或3期，发生严重的肾损伤后，调整万古霉素给药方案后肾功能也难以恢复，与本研究结果一致。本研究可能由于样本量较少而未发现年龄与肾功能未能恢复具有相关性。因此，当患者早期发生VA -AKI 时应及时减少剂量、停止用药，避免VA-AKI 进展到3期，有利于患者肾功能的恢复。

综上所述，合并心脏病、肿瘤，行外科手术及联用袢利尿剂是患者发生VA - AKI 的独立危险因素。VA-AKI 3期是VA-AKI 患者肾功能未恢复的独立危险因素。因此在使用万古霉素前应评估患者是否存在发生VA-AKI的危险因素，且对于此类人群，临床医师应加强与临床药师的合作，开展治疗药物监测及SCr检测，以减少VA - AKI 事件的发生，防止进入VA -AKI 2 期、3期。