罗氟司特联合噻托溴铵用于慢性阻塞性肺疾病稳定期临床研究*

2024-02-29肖卫兵张小燕杨莹莹

中国药业 2024年4期

肖卫兵，张小燕△，杨莹莹，沈斌

（1. 湖北省荆州市第三人民医院，湖北荆州 434000； 2 湖北省第三人民医院，湖北武汉 430030）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）以气道气流受限为主要特征，常伴有咳嗽、气喘等症状，若不及时干预，还会造成肺部结构发生改变和肺功能降低，严重影响患者的生活质量［1］。COPD 由有毒颗粒或气体诱使气道和/或肺泡异常所致，气道慢性炎症参与了疾病进展［2］。目前，COPD 治疗以使用吸入性药物为主。噻托溴铵是治疗COPD 的常用药物，为抗胆碱能支气管扩张剂，能通过与气道平滑肌细胞相应受体结合，有效改善气流受限、呼吸困难等症状，但对肺功能的改善作用有限［3-4］。罗氟司特是磷酸二酯酶4（PDE - 4）抑制剂，能通过减少PDE-4 的表达，抑制环磷酸腺苷（cAMP）的降解，从而发挥抗炎作用［5］。罗氟司特能改善COPD 患者的肺功能，控制肺功能恶化进展［6］。本研究中探讨了罗氟司特联合噻托溴铵用于COPD 稳定期的临床疗效，以及对患者肺功能和炎性因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合COPD 的诊断标准［7］；COPD 全球倡议肺功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级；年龄40～80岁；无肺功能检查禁忌证。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号：20211103），患者家属签署知情同意书。

排除标准：有呼吸道疾病手术史；合并严重心、肝、肾功能不全；存在影响肺通气功能的其他因素（如活动性肺结核、支气管哮喘、尘肺病）；COPD 急性加重期；肺功能重度损伤；合并呼吸道感染；伴全身性感染疾病；合并严重精神障碍性疾病；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取荆州市第三人民医院2022年1 月至12 月收治的患者90 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各45 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均予噻托溴铵粉雾剂［正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20060454，规格为每粒18µg（以噻托铵计）］吸入治疗，每次1 粒，每日1 次；观察组患者加用罗氟司特片（临购药，瑞士Nycomed Pharma GmbH，进口药品注册证号H20130202，规格为每片500 µg）口服，每次1片，每日1次。患者均连续治疗2个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）肺功能指标。分别于治疗前后采用肺功能仪检测患者用力肺活量（FVC）和第1 秒用力呼气容积（FEV1），并计算FEV1/FVC。2）症状评分和运动耐力。分别于治疗前后采用慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）问卷［7］对患者症状进行评分，包括咳嗽、胸闷、睡眠等8 个项目，满分为40 分，评分越高表明症状越严重；分别于治疗前后进行6 min 步行试验，记录患者6 min 步行距离（6MWD）。3）炎性因子及纤维化指标。分别于治疗前后抽取患者空腹肘静脉血各8 mL，4 ℃下3 000 r/ min（离心半径13.5 cm）离心10 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法测定血清炎性因子［肿瘤坏死因子- α（TNF - α）、白细胞介素6（IL - 6）、白三烯B4（LTB4）］及纤维化指标［金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP-2）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）］水平。

疗效判定［8］：显效，肺部湿罗音消失，呼吸困难、咳嗽、痰黏等临床症状改善；有效，肺部湿罗音改善（但仍存在），上述临床症状明显好转；无效，肺部湿罗音及上述临床症状均未改善。总有效=显效+有效。

安全性：观察患者治疗期间胃肠道反应、皮疹、头痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表7。

表3 两组患者肺功能指标比较（，n=45）Tab.3 Comparison of lung function indexes between the two groups（，n = 45）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 6）.

组别观察组对照组t值P值FEV1（L）治疗前1.34±0.21 1.36±0.19 0.474 0.637治疗后1.85±0.35*1.62±0.29*3.394 0.001 FVC（L）治疗前2.12±0.25 2.15±0.31 0.505 0.615治疗后2.91±0.24*2.63±0.19*6.136＜0.001 FEV1/FVC（%）治疗前56.74±6.58 57.12±7.23 0.261 0.795治疗后66.48±7.54*62.73±6.58*2.514 0.014

表4 两组患者CAT评分和6MWD比较（，n=45）Tab.4 Comparison of CAT score and 6MWD between the two groups（，n = 45）

6MWD（m）治疗前230.47±16.21 226.14±12.56 1.416 0.160组别CAT评分（分）治疗前16.48±3.78 16.15±4.02 0.401 0.689治疗后8.56±2.31*10.48±2.74*3.594 0.001治疗后384.51±20.45*330.47±18.41*13.175＜0.001观察组对照组t值P值

表5 两组患者血清炎性因子水平比较（，pg/mL，n=45）Tab.5 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，pg / mL，n = 45）

组别治疗后33.14±8.45*41.56±9.41*4.466＜0.001 TNF-α治疗前54.25±12.36 52.78±11.46 0.585 0.560治疗后25.69±7.41*38.41±9.23*7.209＜0.001 IL-6治疗前78.45±12.36 76.67±11.42 0.710 0.480观察组对照组t值P值LTB4治疗前44.25±8.24 43.76±7.95 0.287 0.775治疗后26.23±5.87*32.46±6.71*4.688＜0.001

表6 两组患者血清纤维化指标比较（，n=45）Tab.6 Comparison of serum fibrosis indexes between the two groups（，n = 45）

组别观察组对照组t值P值MMP-2（ng/mL）治疗前85.41±8.46 83.65±9.14 0.948 0.346治疗后40.36±5.23*56.47±6.14*13.399＜0.001 TIMP-2（ng/L）治疗前3.25±0.61 3.14±0.58 0.877 0.383治疗后6.34±1.31*4.85±1.24*5.541＜0.001

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=45］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 45］

3 讨论

COPD 病程长，治疗困难，可由于感染等因素诱发疾病急性加重，严重时可能危及患者生命，稳定期是该病治疗的关键时期［9］。气道黏液高分泌是稳定期COPD的重要病理特征，与慢性炎症密切相关［10］。在炎性反应、氧化应激等诸多因素刺激下，患者气道黏液大量分泌，进而引起咳嗽、咳痰等症状，尤其在气温骤变、感染刺激时表现更严重。气道黏液高分泌是导致COPD 患者气道阻塞的关键因素，且与肺功能下降及不良预后密切相关［11］。对症予以祛痰治疗有助于缓解患者气道狭窄，改善呼吸困难，并控制肺功能恶化进程［12］。噻托溴铵是治疗COPD 的常用药物，作为一种长效支气管舒张剂，能有效改善黏液动力学，促进痰液的清除［13］，但对患者肺功能的改善有限［14］。

罗氟司特是一种PDE-4抑制剂，能通过减少PDE-4表达，抑制cAMP 降解，促使cAMP 表达上调，进而抑制单核细胞、肥大细胞等炎性介质和炎性因子释放［15］；还可通过减少嗜酸性粒细胞趋化因子、TNF - α 释放，抑制中性粒细胞的趋化反应，从而改善呼吸道阻塞症状［16］。研究发现，罗氟司特能抑制模型大鼠气道平滑肌的收缩，对呼吸道疾病所致的肺损伤有保护作用［17］。本研究结果显示，与对照组比较，观察组总有效率提高，患者治疗后的FEV1，FVC，FEV1/ FVC 更高，6MWD 更长，CAT 评分更低。提示联合用药用于COPD 稳定期可更好地改善患者的肺功能，缓解呼吸困难症状，增强运动耐力，提高临床疗效。研究显示，罗氟司特联合吸入性药物治疗COPD 可提高治疗效果，改善患者的临床症状和肺功能［18］，与本研究结果一致。

在COPD 病程中，多种炎性因子参与了气道慢性炎性反应过程，可引起气道黏液高分泌，诱发支气管及肺组织结构异常改变，造成气道阻塞，引起肺实质破坏，从而促进病情进展［19］。TNF-α 是COPD 炎性反应中重要的炎性因子，其表达升高可促进肺部炎性损伤［20］。IL-6能刺激B 淋巴细胞增殖分化，引起肺血管细胞损伤，加重COPD 病情［21］。LTB4是中性粒细胞趋化因子，能引起中性粒细胞活化，促使炎性病灶局部聚集，导致局部炎性反应扩大，其高表达能反映COPD 患者肺损伤的严重程度［22］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血清TNF-α，IL-6，LTB4水平均显著低于对照组，提示联合用药能进一步减轻COPD 稳定期患者的慢性炎性反应，有助于减少气道黏液生成，减轻肺实质炎性损伤，改善气道阻塞。

MMP-2是基质金属蛋白酶家族的重要成员，在气道细胞外基质代谢中发挥重要作用。MMP-2表达升高可促进IL-6等炎性因子在细支气管壁的浸润，引起细胞外基质降解和表达失衡，造成基质沉积，进而导致气道重塑［23］。TIMP-2 是调控MMP-2 代谢的重要因子，可抑制MMP-2 的活性，引起弹性蛋白堆积［24］。有研究表明，MMP-2和TIMP-2的动态平衡与基质的降解和合成紧密相关，是COPD 稳定期病情进展的重要因素，二者表达平衡时能预防纤维化，减轻气道重塑，进而控制病情［25］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血清MMP-2水平较对照组显著降低，TIMP-2水平较对照组显著升高，表明联合用药更能进一步下调COPD稳定期患者的血清纤维化指标，改善气道重塑。且观察组不良反应发生率与对照组比较未显著升高。不足之处，本研究作为单中心研究，样本量较小，结论的权威性受限，故需大样本量研究以进一步验证。

综上所述，罗氟司特联合噻托溴铵用于COPD 稳定期，可有效改善患者的肺功能和临床症状，降低炎性因子和纤维化指标水平。