利妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎的临床效果

作者简介：隋航，大学本科，副主任医师，研究方向：肾病学。

【摘要】目的 研究利妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎的效果，为临床提供参考。方法 选取2019年1月至2022年12月吉林省人民医院收治的52例重症狼疮性肾炎患者为研究对象，按照随机数字表法分为参照组和研究组，各26例。参照组患者采用糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗，研究组患者在参照组的基础上加用利妥昔单抗治疗。比较两组患者治疗效果、临床指标及不良反应发生情况。结果 研究组患者整体疗效优于参照组，总有效率高于参照组（均P<0.05）。治疗后，两组患者的24 h 尿蛋白定量、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）水平及系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评分均低于治疗前，补体C4水平高于治疗前，且研究组患者24 h尿蛋白定量、BUN水平、Cr水平及 SLEDAI 评分均低于参照组，补体C3、补体C4水平均高于参照组（均P<0.05）。研究组患者不良反应总发生率低于参照组（P<0.05）。结论 在糖皮质激素联合吗替麦考酚酯的基础上加用利妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎的效果较好，可减少肾脏损伤、降低疾病活动度，用药安全性高，值得临床应用。

【关键词】利妥昔单抗；重症狼疮性肾炎；临床效果

【中图分类号】R593.24+2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.01.0004.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.002

系统性红斑狼疮属于自身免疫性疾病，发病时会累及多个器官和系统，最易累及肾脏，严重时可进展为狼疮性肾炎，患者预后较差[1]。近年来，随着临床对重症狼疮性肾炎治疗方案的优化，该病患者的生存率得到了明显提升[2]。重症狼疮性肾炎病情发展至后期需要使用药物控制病情，但目前尚无根治的特效药物，只能采用抑制免疫反应、保护器官反应的药物进行治疗。除采用糖皮质激素之外，应用环磷酰胺及吗替麦考酚酯等免疫抑制剂是当前治疗重症狼疮性肾炎的主要方案，但在实际的临床应用中发现，该方案的治疗效果有待进一步提升[3]。而利妥昔单抗是针对CD20的单克隆抗体，改善重症狼疮性肾炎患者病情的效果显著[4]。因此，本研究进一步分析妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2022年12月吉林省人民医院收治的52例重症狼疮性肾炎患者为研究对象，按照随机数字表法分为研究组和参照组，各26例。研究组患者中男性16例，女性10例；年龄15～62岁，平均年龄（41.32±2.08）岁。参照组患者中男性17例，女性9例；年龄16～63岁，平均年龄（41.35±2.18）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。本研究经吉林省人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属或未成年患者的法定监护人知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）》[5]中重症狼疮性肾炎的诊断标准，且经尿常规、溶血性贫血检查及免疫学检查确诊；②对本研究所用药物无过敏者。排除标准：①合并严重器质性疾病者；②合并精神异常者；③合并继发性感染疾病者。

1.2 治疗方法 参照组患者采用糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治療。将500 mg注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer Manufacturing Belgium NV，国药准字HJ20170197，规格：40 mg/瓶）溶于250 mL的5%葡萄糖注射液中进行静脉滴注，1次/d，连续治疗3 d；而后，改为口服泼尼松龙片（天津信谊津津药业有限公司，国药准字H31020771，规格：5 mg/片），0.6 mg/kg（最大剂量不超过60 mg/d），1次/d，连续用药4周；而后，按照每周减少5 mg的剂量，在第8周内将每天使用的药剂量维持在10 mg以内进行治疗。第9周开始给予患者口服吗替麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031240，规格：0.25 g/粒），1.0 g/次，2次/d。研究组患者在参照组的基础上给予利妥昔单抗（上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字S20201002，规格：500 mg∶500 mL）治疗。糖皮质激素和吗替麦考酚酯用法用量同参照组，利妥昔单抗使用方式：375 mg/m2静脉注射，每间隔2周用药1次，共用药4次。两组患者均治疗6个月后来院复查。

1.3 观察指标 ①比较两组患者治疗效果。完全缓解：24 h尿蛋白定量<0.1 g，且无活动性尿沉渣，血清白蛋白>35 g/L，肌酐（Cr）水平恢复正常（即44.2～132.6 μmol/L）；部分缓解：0.1 g≤24 h尿蛋白定量<0.3 g，30 g/L<血清白蛋白≤35 g/L，Cr水平升高，但未超过基础值的15%；无效：0.3 g≤24 h尿蛋白定量<0.5 g，尿蛋白水平仍呈上升趋势，伴有活动性的尿沉渣，25 g/L≤血清白蛋白≤30 g/L，Cr水平升高，且超过基础值的15%[6]。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②比较两组患者临床指标。于治疗前后留取患者24 h尿液送检，采用全自动尿液分析仪（桂林优利特医疗电子有限公司，型号：URIT-1500）测定24 h尿蛋白定量；于治疗前后采集患者清晨空腹外周静脉血5 mL，离心处理（转速3 500 r/min，时间15 min，半径10 cm），取上清液，以散射比浊法测定尿素氮（BUN）、Cr、补体C3及补体C4水平；于治疗前后采用系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）评估患者疾病活动度，SLEDAI总分105分，分值越高提示病情越严重[7]。③比较两组患者不良反应发生情况。不良反应包括皮疹、支气管痉挛及头晕等。不良反应总发生率=各项不良反应发生例数之和/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 29.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（x）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 研究组患者整体疗效优于参照组，总有效率高于参照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1。

2.2 两组患者临床指标比较 治疗前，两组患者临床指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的24 h尿蛋白定量、BUN、Cr水平及SLEDAI评分均低于治疗前，补体C4水平均高于治疗前，且研究组患者 24 h 尿蛋白定量、BUN、Cr 水平及 SLEDAI 评分均低于参照组，补体C3、补体C4水平均高于参照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 研究组患者不良反应总发生率低于参照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

系统性红斑狼疮患者病情进展后，可进一步发展为狼疮性肾炎，不但增加临床治疗的难度，而且会出现血尿、蛋白尿及肾功能不全等症状[8]。重症狼疮性肾炎患者除了肾炎症状加重、蛋白尿增多外，还会出现进行性急性肾功能衰竭，目前临床尚无根治的方法，只能依据患者病情发展严重程度制订个体化的治疗方案[9]。

临床通常采用糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗重症狼疮性肾炎，主要起到抗炎、抗过敏作用，能够抑制结缔组织增生，减少炎性渗出，还可在一定程度上保护肾脏功能，控制病情进展，但是长期用药的效果不佳，且还会影响机体免疫功能[10]。而利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能够与跨膜抗原CD20特异性结合，抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，也不会以游离抗原的形式在血液中进行循环，可选择性抑制自身反应性淋巴细胞，且不会损害机体的免疫功能，治疗狼疮肾炎的效果显著[11]。

有研究显示，重症狼疮性肾炎的发病机制与B淋巴细胞有密切联系：B淋巴细胞功能异常会产生连续性的自身抗体，并且产生炎症因子诱导炎症反应；B细胞还会将抗原提供给T细胞，同时激活T细胞，激活的T细胞产生更多的细胞因子而出现炎症反应[12]。利妥昔单抗作为针对B淋巴细胞表面CD20分子的单克隆抗体，可以选择性地与B细胞表面的CD20抗原进行结合，使B细胞发生溶解，从而耗竭B细胞[13]。因此，利妥昔单抗用于治疗重症狼疮性肾炎可诱导B细胞凋亡、抑制细胞增殖。本研究结果显示，研究组患者整体疗效优于参照组，总有效率高于参照组。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者24 h尿蛋白定量、BUN水平、Cr水平及SLEDAI评分低于参照组，补体C3、补体C4水平高于参照组。分析原因如下：24 h尿蛋白定量、BUN、Cr均为临床反映肾脏功能的常用指标。当肾炎发生后，肾小球的滤过和肾小管的重吸收功能发生障碍，24 h尿蛋白定量水平可明显升高；BUN是血浆中除蛋白质以外的含氮化合物，主要经肾小球滤过排出体外，当肾炎损伤肾小球的滤过功能时，该指标可异常升高；Cr是人体肌肉代谢的产物，也是通过肾小球的滤过功能排出体外，当患者肾小球滤过功能受损时，Cr水平显著升高[14]。双链脱氧核糖核酸（dsDNA）为狼疮性肾炎特异性血清学指标之一，抗dsDNA抗体与相应的抗原形成复合物沉积在肾小球内，或者直接与沉积于肾脏的抗原相结合，又或者是与肾小球内的抗原结合，进而造成肾小球的炎症，在B淋巴细胞功能异常的影响下，伴随大量炎症因子的产生使狼疮性肾炎的疾病发展恶化。而利妥昔单抗能有效诱导B淋巴细胞凋亡，抑制dsDNA水平，进而减轻炎症反应程度，24 h尿蛋白定量、BUN、Cr水平进一步下降。给予利妥昔单抗治疗后，患者的外周CD19+B细胞会被利妥昔单抗耗尽，无法消耗补体产生相关抗体而促使补体C3、补体C4升高[15]。SLEDAI评分可用于评估系统性红斑狼疮的病情活动度及患者对治疗的反应，经利妥昔单抗治疗后，患者的病情明显缓解，SLEDAI评分降低。本研究结果发现，研究组患者不良反应发生率低于参照组，分析原因，联用利妥昔单抗后，患者体内的免疫功能有所提高，抵御药物相关不良反应的能力增强。

综上所述，利妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎的效果显著，可减少肾脏损伤，药用安全性高，值得临床应用。

参考文献

董雅倩，卢宪媛，唐斓，等. 狼疮性肾炎发病机制、生物标志物及治疗现状研究进展[J]. 实用医学杂志， 2018， 34（10）： 1605-1609.

周燕斌，叶任高，谢灿茂.重症狼疮性肾炎的治疗进展[J].中国现代医学杂志， 2003， 13（14）： 50-52.

彭佩云，夏运风.多靶点疗法和激素联合环磷酰胺诱导治疗重症狼疮性肾炎的系统评价[J].现代医药卫生， 2018， 34（16）： 2469-2472.

陈独群，陈樱花，娄丽璇，等.低剂量利妥昔单抗治疗顽固和复发性狼疮性肾炎的临床观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志， 2022， 31（5）： 401-406.

中华医学会儿科学分会肾脏学组.狼疮性肾炎诊治循证指南（2016）[J].中华儿科杂志， 2018， 56（2）： 88-94.

李慧娟，陈樱花，胡伟新.利妥昔单抗用于难治性狼疮性肾炎的治疗[J].肾脏病与透析肾移植杂志， 2018， 27（1）： 94-99.

胡建利，叶冬青，张国庆，等.系统性红斑狼疮疾病活动性指数（SLEDAI）评价指标间内在关系的探讨[J].中国卫生统计， 2006， 23（3）： 252-254.

李静，王文健.重症狼疮性肾炎的治疗[J].中国实用内科杂志， 2015， 35（6）： 478-481.

王梅英，苏盛元，张田田，等.血液净化不同模式治疗重症狼疮性肾炎患者的疗效比较[J].海南医学， 2017， 28（24）： 3993-3995.

禤晓燕，梁子安，杨爱成.免疫吸附联合激素和霉酚酸酯治疗重症狼疮性肾炎的疗效观察[J].广西医学， 2014， 36（3）： 380-381， 387.

杨青.利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎疗效和安全性的meta分析[D].石家庄：河北医科大学， 2020.

王尚，项丽，许国双. B淋巴细胞在狼疮性肾炎中的作用研究进展[J/CD].中华肾病研究电子杂志， 2020， 9（4）： 181-185.

周丽，忻霞菲，覃文，等.小剂量利妥昔单克隆抗体治疗重症狼疮的疗效和安全性分析[J/CD].中華危重症医学杂志（电子版）， 2018， 11（2）： 110-114.

李晓英，杨丹丹，黄辉，等.双重血浆置换治疗重症狼疮性肾炎合并急性肾损伤的效果及安全性研究[J].疑难病杂志， 2023， 22（1）： 67-72.

肖广智，高旋，丁进.血清补体C3， C4水平正常的活动性狼疮性肾炎患者的临床特征与实验室相关指标分析[J].现代检验医学杂志， 2022， 37（5）： 39-43.