内乳放疗对乳腺癌术后腋窝淋巴结阳性患者的预后分析

全 睿,武 宁

(吉林大学中日联谊医院 放疗科,吉林 长春130033)

乳腺癌已成为我国女性中发病率最高的恶性肿瘤,是女性癌症死亡的最主要原因[1]。局部和区域淋巴结预防放疗可为术后高危患者带来局部控制和长期生存的获益。腋窝淋巴结(axillary lymph node,ALN)和内乳淋巴结(internal mammary lymph nodes,IMLN)被认为是第一站淋巴结,是乳腺癌常见的转移部位[2]。从2016年开始,美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)指南建议≥4个ALN阳性按照Ⅰ类证据推荐行内乳淋巴结放疗,1～3个ALN阳性按照IIA类证据强烈考虑行内乳淋巴结放疗[3]。然而,乳腺癌术后行内乳淋巴结引流区照射(internal mammary lymph nodes irradiation,IMLNI)仍缺乏有力改善预后的证据,其能否改善乳腺癌患者的生存目前尚有争议,且易引起心肺相关不良反应。因此,本文旨在对比99例行乳腺癌术后预防放疗患者的临床资料,探究行IMLNI与否对乳腺癌术后ALN阳性患者的预后,以期为乳腺癌术后患者内乳预防照射的选择提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2010年1月—2018年1月吉林大学中日联谊医院放疗科收治的99例经病理证实腋窝淋巴结阳性的乳腺癌术后患者的临床资料,病例纳入标准:(1)18～70 岁女性;(2)ECOG 0,1,2 分;(3)初诊浸润性乳腺癌,行腋窝淋巴结清扫术(要求腋窝淋巴结检出数≥10个,手术切缘阴性);(4)腋窝淋巴结转移数>0个;(5)全身治疗前影像检查无内乳和锁骨上淋巴结转移;(6)无远地转移;(7)可以耐受放疗;(8) 必须接受过化疗(蒽环和/或紫杉为基础的联合化疗≥6周期);(9) ER/PR 阳性患者,接受预期5年的内分泌治疗;(10)HER-2阳性患者,接受预期1年的抗HER-2靶向治疗;(11)有随访条件并愿意坚持随访的患者。排除标准:(1)同时双侧乳腺癌;(2)仅行腋窝前哨淋巴结活检,未做腋窝清扫;(3)曾做内乳淋巴引流区清扫术;(4)放疗前未做内乳淋巴引流区的影像检查;(5)心功能较差;近3个月内出现心肌梗塞或未纠正的不稳定型心律失常或未纠正的不稳定型心绞痛;心包疾病;(6)既往胸壁或锁骨上放疗史;(7)既往或同时第二原发恶性肿瘤(非恶性黑色素瘤的皮肤癌、甲状腺乳头状癌/滤泡状癌、宫颈原位癌、对侧非浸润性乳腺癌除外)。

1.2 方法

1.2.1放疗前准备 患者完善入院常规检查,评估患者一般状态及术痕愈合情况,若情况良好,则行计算机断层扫描(computed tomography,CT)模拟定位,CT图像均导入治疗计划系统后,医师使用治疗计划系统进行靶区勾画。

1.2.2照射范围及剂量 入组的患者均采用X-6MV直线加速器放射治疗技术,处方剂量为50.0～60.0Gy/25～30f。照射范围包括患侧胸壁/乳腺,内乳及锁骨上下淋巴引流区。锁骨上区上界为环甲膜,下界为锁骨下缘下1 cm,内界为胸锁乳突肌内缘,外界为肱骨头外缘。患侧胸壁上界为锁骨下缘下1 cm,与锁骨上野衔接,下界为对侧乳腺皱褶下2 cm,内侧界为体中线,外侧界为腋中线。内乳淋巴结引流区包括患侧1～3肋间胸骨旁淋巴引流区。手术疤痕及引流口全部包括在射野范围内。

1.2.3随访与评估 随访资料通过患者的门诊、入院复查与电话随访相结合的方式获得,记录患者的生存状态、局部区域复发情况、远处转移情况、放疗相关不良反应发生情况及发生时间。第1次随访时间为患者放疗结束后的第1个月,放疗后2年内每3个月随访1次,放疗后第2～5年每6个月随访1次,放疗5年后每1年随访1次。

1.2.4评价指标 预后评价指标包括5年总生存率(overall survival,OS)、无病生存率(disease-free survival,DFS)、局部复发率(locoregional recurrence,LRR)和远处转移率(distant metastasis,DM)。以上指标均从放疗结束之日开始计算。OS定义为直到患者因任何原因死亡的时间。DFS定义为直到出现复发、转移或死亡的时间。LRR定义为患侧照射胸壁范围内出现的复发。DM定义为出现除局部区域以外的其他部位转移。参照美国肿瘤放射治疗协作组(radiation therapy oncology Group,RTOG)不良反应标准对骨髓、皮肤、心脏及肺脏不良反应进行评估。急性不良反应为在放疗开始90 d内发生的不良反应。晚期不良反应为放疗开始90 d后发生的不良反应。

1.3 统计学方法

采用SPSS 27.0软件(IBM,Armonk,NY)进行统计分析。计数资料采用频数和率(构成比)进行描述。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,评估OS、DFS、LRR和DM并用Log-rank法检验。应用Log-rank法进行单因素分析,进一步应用Cox模型进行多因素分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况比较

患者共有99例,其中行IMLNI者为23例(23.2%)。对比两组患者的年龄、肿瘤位置、象限、ER受体、PR受体、HER-2状态、脉管癌栓及绝经情况,差异均无统计学意义(P>0.05)。T分期、N分期及神经侵及情况比较差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 IMLNI组与非IMLNI组乳腺癌患者临床基本资料的比较[例(%)]

2.2 入组患者生存情况

本研究对入组患者进行预后分析。末次随访时间为2023年7月,中位随访时间为 107(8～168)个月。随访时间截至5年,出现19例死亡,死亡原因均为肿瘤进展,10例局部复发,24例远处转移,5年OS、DFS、LRR、DM分别为 80.8%、68.7%、10.1%、24.2%。

2.3 IMLNI组与非IMLNI组生存情况比较

IMLNI组和非IMLNI组的5年OS分别为78.3%和81.6%(P>0.05),DFS分别为56.5%和72.4%(P>0.05),LRR分别为13.0%和9.2%(P>0.05),DM分别为31.4%和22.4%(P>0.05)(详见表2、图 1)。分别在不同年龄段、T分期、N分期以及象限的亚组患者中进行预后分析,IMLNI对年龄≤50岁患者的5年OS、DFS、DM差异有统计学意义(P<0.05)(详见表3),对肿瘤位于内/中央象限患者的5年DFS差异有统计学意义(P<0.05)(详见表6),对其余亚组的5年OS、DFS、LRR、DM差异均无统计学意义(P>0.05)(详见表3,4,5,6)。

图1 IMLNI组与非IMLNI组5年OS、DFS、LRR、DM生存曲线

表2 IMLNI组与非IMLNI组生存情况比较[例(%)]

表3 不同年龄段中IMLNI组与非IMLNI组生存情况比较

表4 不同T分期中IMLNI组与非IMLNI 组生存情况比较

表5 不同N分期中IMLNI组与非IMLNI组生存情况比较

表6 不同象限中 IMLNI 组与非 IMLNI 组生存情况比较

2.4 预后影响因素分析

2.4.15年OS、DFS、LRR、DM影响因素单因素分析 比较不同年龄段、位置、象限、T分期、N分期、雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)状态、孕激素受体(Progesterone Receptor,PR)状态、人表皮生长因子受体-2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2,HER-2)状态、脉管癌栓、神经累及情况及月经状态的患者5年OS、DFS、LRR、DM情况,采用Log-rank法进行单因素分析,结果显示:不同腋窝淋巴结转移数患者的5年OS(P=0.035)、DM(P=0.038)差异有统计学意义(详见表7、图2),ER状态(P=0.009)患者的5年DM差异有统计学意义,不同特征人群的5年DFS、LRR差异均无统计学意义(P>0.05)(详见表7、图3)。

图3 不同ER情况5年DM生存曲线

表7 入组患者5年OS、DFS、LRR、DFS 影响因素单因素分析结果

2.4.25年OS、DFS、LRR、DM影响因素多因素分析 进一步将上述因素及是否行IMLNI情况纳入Cox回归模型进行多因素分析,结果显示,以上因素与5年OS、DFS无明显相关性(P>0.05),见表8。年龄(P=0.002,HR=160.365,95%CI=1.079～14.148)和月经状态(P=0.002,HR=198.517,95%CI=6.542～6023.946)是影响乳腺癌患者5年LRR的独立预后因素(见表9、图4),ER状态(P=0.016,HR=0.112,95%CI=0.019～0.665)是影响乳腺癌患者5年DM的独立预后因素(见表9、图3)。

图4 不同年龄段、月经状态5年LRR生存曲线

表8 入组患者5年OS、DFS 影响因素多因素分析结果

表9 入组患者5年LRR、DM 影响因素多因素分析结果

2.5 放疗相关副反应分析

IMLNI 组与非 IMLNI 组的骨髓抑制反应无统计学差异(P>0.05),早期皮肤和晚期皮肤放射不良反应无统计学差异(P>0.05),心脏晚期放射不良反应均无统计学差异(P>0.05),肺脏晚期放射不良反应具有统计学差异(P<0.05),主要体现在IMLNI组的肺1～2级晚期放射不良反应略高于非IMLNI组,且IMLNI组中无患者发生肺3～4级晚期放射不良反应(见表10)。IMLNI 组中左侧与右侧乳腺癌亚组的心脏晚期放射不良反应比较未见统计学差异(P>0.05)(见表11)。

表10 IMLNI 组与非 IMLNI 组晚期放射性不良反应情况比较[例(%)]

表11 IMLNI组左侧与右侧乳腺癌的心脏晚期放射性不良反应情况比较[例(%)]

3 讨论

内乳淋巴结常位于距胸骨外侧缘1.0～1.5 cm处,嵌于肋软骨及肋间内肌内面的脂肪和结缔组织中,位于胸骨旁,平均数量为4枚,沿内乳动静脉分布,多见于第二或第三肋间,出现范围包括1～6肋间。内乳淋巴结转移常发生于1～3肋间隙[4]。约3/4的乳腺淋巴引流至腋窝淋巴结,另外1/4的淋巴液引流到内乳淋巴结[5]。作为乳腺癌转移的第一站淋巴结,内乳淋巴结的转移经常发生于乳腺癌分期较晚的患者[6]。尽管以往的研究一致认为位于乳房内侧或乳房深部的肿瘤容易转移至内乳淋巴结,但位于任意象限的乳腺癌肿瘤均可转移至内乳淋巴结[7]。研究表明,ALN阳性病人的IMLN转移率为28%～52%,而ALN阴性病人的转移率为5%～17%,因此ALN阳性是IMLNI的一个重要的放疗指征[8]。

目前,大量临床试验证实内乳淋巴结放疗可降低乳腺癌患者的死亡率、复发率及远处转移率,一些随机研究也对IMLNI进行了探讨,由于放疗带来的生存获益可能会被相关不良反应抵消,对于其是否能改善患者生存以及IMLNI患者的选择仍存在争议。2014年,EBCTCG的荟萃分析纳入了22项临床试验,共入组了8135例乳腺癌患者,均接受了术后放疗。该分析评估了患者10年LRR及20年死亡率,结果表明IMLNI可改善患者局部复发及乳腺癌相关死亡率[9]。近年的随机研究发现,针对保乳术后腋窝淋巴结阳性患者或具有高危因素的腋窝淋巴结阴性患者,在照射患侧乳腺的基础上,辅加照射锁骨上淋巴结及内乳淋巴结可明显提高10年DFS(绝对获益3%～5%),但未改善OS[10-11]。这两个试验照射范围均同时包括锁骨上淋巴结及内乳淋巴结,无法确定研究中观察到的无瘤生存获益可归因于内乳放疗的比例。一项多中心临床试验研究表明接受IMLNI的患者OS提高了4.4%[12]。OS在原发肿瘤位于内侧和/或淋巴结阳性≥4的人群中提升更为显著,为7.4%。KROG08-06试验亚组分析显示,肿瘤病灶位于中央区的患者行IMLNI的无病生存率高于非IMLNI患者,IMLNI组可降低乳腺癌死亡率[13]。随着以上随访研究数据的公布,NCCN指南[3]和国内乳腺癌放疗指南[14]也不断更新。

本研究发现IMLNI组的患者比非IMLNI组患者具有更多的腋窝淋巴结转移(P<0.05),这与NCCN指南[3]的治疗原则一致。但本文未得出IMLNI在5年预后中的获益,也未得到不同亚组患者中使用IMLNI所带来的生存获益,原因可能是样本量较少,随访时间较短,且本研究患者来自同一癌症中心。根据IMLNI组和非IMLNI组临床基本资料的比较,发现IMLNI组除N分期较晚外,T分期也较晚,且具有更严重的神经累及,这表明医生更倾向于对晚期乳腺癌患者应用IMLNI,导致IMLNI组患者乳腺癌分期较晚,整体生存状态较差,可能抵消了内乳放疗带来的生存获益,使本文最终未能得出IMLNI在5年预后中的获益,存在一定偏倚。这些结果应在多中心研究获得进一步检验。随着国内单位对IMLNI观念的深化改革及放疗技术的日益精进,相信通过更多大型临床试验的开展,会得到足够数量的更有力的IMLNI改善预后的证据。

本研究发现IMLNI组的肺1～2级晚期放射不良反应略高于非IMLNI组,且无患者发生肺3～4级晚期放射不良反应,这与EORTC22922/10925试验的研究结果相似,大多数患者不良反应较轻,为1级;≥2级的心脏或肺不良反应差异无统计学意义。其15年的随访数据表明IMLNI组肺纤维化较对照组高2.8%。该试验入组患者均在行放疗前和已完成放疗后1年行定量/再灌注扫描。患者虽未出现严重的肺损伤症状,但是几乎所有患者均提示出现左肺灌注降低[9]。本研究未发现心脏晚期放射不良反应差异,可能与随访时间较短有关。这与MA-20结果一致,均未发现心血管事件差别[10]。DARBY等[15]研究结果则发现心脏平均剂量与冠状动脉疾病的发生正相关,共纳入2168例乳腺癌放疗患者,心脏平均剂量每增加1Gy,冠状动脉疾病发生率增加7.4%。有研究表明心脏平均照射剂量每增加1倍,患缺血性心脏病的风险增加约7%[16]。本研究未发现IMLNI组中不同部位(左侧/右侧)乳腺癌亚组的心脏晚期放射不良反应有统计学差异,这与EORTC22922/10925试验得到的结论一致,其结果表明IMLNI引起的心脏毒性事件、第二恶性肿瘤、对侧乳腺癌以及心血管相关死亡事件的发生率均与肿瘤所在位置无关(左侧/右侧)[11]。乳腺癌患者预后较好,调强放射治疗(Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT)可实现对IMLN更高的靶区覆盖率,提高对心肺的保护效果。相关不良反应会在放疗结束后几年内开始并持续至少20年,5年的随访时间对于放射性损伤的评估并不够,这些研究仍需要大量前瞻性专门的放射性心肺损伤监测。

本研究单因素及多因素分析结果显示:乳腺癌ER阳性患者DM较低,预后更好,原因是入组患者ER阳性均接受预期5年的内分泌治疗。EBCTCG 荟萃分析显示,使用5年他莫昔芬治疗的ER阳性患者的1～9年LRR降低[17]。本研究还发现年龄较大、未绝经患者LRR较高。月经和激素水平是乳腺癌的重要危险因素,绝经后女性激素环境改变,因此绝经前女性激素风险高于绝经后女性,导致未绝经者预后较差。年龄较大患者基础疾病可能相对严重,生存状态可能低于年轻患者,可导致年龄大者预后较差。单因素分析结果显示,N分期晚降低了乳腺癌患者5年OS,提高了DM。腋窝淋巴结是乳腺癌转移的重要途经,其转移决定了患者的临床及病理分期,也是决定患者是否需要行新辅助治疗、内分泌治疗及放化疗等治疗方式的重要参考因素之一[18]。临床上可针对危险因素为患者提供更加精准更个体化的诊疗模式。

综上所述,本研究样本量较少,随访时间较短且入组患者均来自单中心,未能得出IMLNI在5年预后中的获益,期待多中心前瞻性临床试验研究来证实。N分期晚可降低乳腺癌术后患者的OS,提高DM;ER受体阳性患者DM较低;年龄较大、未绝经患者LRR较高。IMLNI组的肺1-2级晚期放射不良反应略高于非IMLNI组,对于行IMLNI的患者选择应严格遵循指征,提高放疗技术进一步降低心肺不良反应风险,避免过度治疗或治疗不足。