依达拉奉右莰醇治疗急性脑卒中临床观察*

刘佳琪，米玉霞，侯志刚，许 伟

（河北省沧州市人民医院，河北 沧州 061000）

急性脑卒中为临床常见急性脑血管病，病理基础主要是供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成，导致动脉管腔狭窄或堵塞等，极易造成偏瘫、偏盲等感觉障碍［1-2］，致残率和死亡率高。治疗方法主要有药物、静脉溶栓、神经介入治疗等，药物治疗有抗血小板、调血脂等。替罗非班是一种抗血小板药物，能阻止纤维蛋白原与糖蛋白结合，阻断血小板的交联与聚集，适用于多种心脑血管疾病，多用于经溶栓治疗的急性脑卒中，能显著改善患者的神经功能缺损，提高疗效［3-4］。国外研究证实，低剂量替罗非班可显著改善临床症状，且不增加出血风险，对预后改善有一定效果，但与用药时间密切相关，症状加重后用药时间与疗效成正比，延误用药可能导致预后恶化［5-6］。依达拉奉右莰醇是一种自由基清除剂，能缓解脑水肿，抑制延迟神经元死亡［7］。为此，本研究中探讨了依达拉奉右莰醇联合替罗非班对急性脑卒中患者Toll 样受体4（TLR4）、核因子-κB（NF-κB）及炎性因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中相关诊断标准［8］；经过CT、核磁共振等影像学检查确诊为急性脑卒中；年龄35～80 岁；发病时间在24 h 内；美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分4～24 分；对本研究中所用药物无禁忌证。本研究方案经医院医学伦理委员会批准［批件号为K2020-批件-162（12.9）］，患者家属签署知情同意书。

排除标准：发病后经静脉溶栓、动脉溶栓、取栓治疗；合并严重出血性脑血管疾病，心肺功能不全，严重肝肾功能障碍；伴精神、意识障碍；治疗过程中中断治疗；临床资料不全。

病例选择与分组：选取我院神经内科2021 年6 月至2022 年12 月收治的急性脑卒中患者140 例，按随机数字表法分为A 组、B 组、C 组、D 组，各35 例。4 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 4组患者一般资料比较（n=35）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=35）

1.2 方法

所有患者均按《2019中国脑血管病临床管理指南》［9］控制血压、血糖，调脂固斑，营养神经，改善脑循环、脑代谢、脑保护，对症治疗、防治并发症等基础治疗。A 组患者在此基础上加用阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字HJ20160684，规格为每片100 mg），晨服1 次，每次100 mg。B 组患者在A 组治疗基础上加用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（先声药业有限公司，国药准字H20031342，规格为每支5 mL∶依达拉奉10 mg 与右莰醇2.5 mg）15 mL，每日2 次，静脉滴注；盐酸替罗非班氯化钠注射液（远大医药<中国>有限公司，国药准字H20041165，规格为每支100 mL∶盐酸替罗非班<按C22H36N2O5S 计>5 mg 与氯化钠0.9 g）0.4 µg/（kg·min）静脉滴注30 min，0.1 µg/（kg·min）持续泵点48 h 桥接阿司匹林肠溶片。C 组患者在A 组基础上加用替罗非班0.4 µg/（kg·min）、静脉滴注30 min，0.1µg/（kg·min）持续泵点48 h，桥接阿司匹林肠溶片。D组患者在A组治疗基础上加用依达拉奉右莰醇15 mL，每日2 次，静脉滴注。4 组患者均以7 d 为1 个疗程，持续治疗14 d，随访3个月。

1.3 观察指标

1）TLR4/NF-κB 信号通路。采集患者治疗前后的外周静脉血各6 mL，离心，取上清液，以琼脂糖凝胶电泳及半定量技术检测TLR4 平，以免疫组织化学技术检测NF-κB 水平。2）脑血流指标。利用西门子ACUSON S2000 型多普勒超声诊断仪进行经颅彩色多普勒血流显像检查，检测治疗前后的大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MAC）收缩期血流速度峰值，记录3次，取平均值。3）炎性因子水平。采用Olympus AU2700 型全自动生化仪检测治疗前后的超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平，采用Cytomics FC500 流式细胞仪检测治疗前后的中性粒细胞、淋巴细胞水平，并计算中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）。4）不良反应。观察并统计4 组患者皮疹、血小板减少、头痛、恶心的发生情况。5）神经功能恢复情况。治疗后随访3个月，采用NIHSS 和改良Rankin 量表（mRS）评估。其中，NIHSS 评分：0～1 分为正常或趋于正常，2～4 分为轻微中风，5～15 分为中度中风，16～20 分为中重度中风，21～42 分为重度中风。分数越高，神经功能受损越严重［10］。mRS 评分：0 分为完全无症状，1 分为有症状，2分为轻度残疾，3分为中度残疾，4分为重度残疾，5分为严重残疾［11］。6）生活能力恢复情况。采用巴氏量表（Bathel）评估，包括进食、洗澡、修饰、穿衣、平地行走等项目，总分100 分。评分越高，生活自理能力越强［12］。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以表示，行t检验；多组间对比采用单因素方差分析，两两对比采用LSD-t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 4组患者TLR4和NF-κB水平比较（，ng/mL，n=35）Tab.2 Comparison of TLR4 and NF-κB levels among the four groups（，ng/mL，n=35）

表2 4组患者TLR4和NF-κB水平比较（，ng/mL，n=35）Tab.2 Comparison of TLR4 and NF-κB levels among the four groups（，ng/mL，n=35）

注：与本组治疗前比较，*P <0.05；与B 组治疗后比较，#P <0.05。表3至表4同。Note：Compared with those before treatment，*P <0.05；Compared with those in group B after treatment，#P <0.05（for Tab.2-4）.

表3 4组患者脑血流指标比较（，cm/s，n=35）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow indexes among the four groups（，cm/s，n=35）

表3 4组患者脑血流指标比较（，cm/s，n=35）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow indexes among the four groups（，cm/s，n=35）

表4 4组患者炎性因子水平比较（，n=35）Tab.4 Comparison of the inflammatory factors levels among the four groups（，n=35）

表4 4组患者炎性因子水平比较（，n=35）Tab.4 Comparison of the inflammatory factors levels among the four groups（，n=35）

表5 4组患者神经功能受损和生活能力评分比较（，分，n=35）Tab.5 Comparison of NIHSS，mRs and Bathel scores among the four groups（，point，n=35）

表5 4组患者神经功能受损和生活能力评分比较（，分，n=35）Tab.5 Comparison of NIHSS，mRs and Bathel scores among the four groups（，point，n=35）

注：与B组比较，*P <0.05。Note：Compared with those in group B，*P <0.05.

表6 4组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=35］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions among the four groups［case（%），n=35］

3 讨论

急性脑卒中的病因主要有动脉粥样硬化、脑栓塞、小动脉闭塞等，临床表现为急性起病的偏瘫、偏身麻木、语言障碍等［13］。血小板活化聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发病机制中起关键作用，是导致急性脑卒中等急性缺血性脑血管病的直接原因。临床常用的抗血小板药物均在上游抑制血小板活化，而GPⅡb/Ⅲa 抑制剂作用在血小板聚集的最后环节，抗血小板作用强［14］。依达拉奉右莰醇是一种新型神经保护剂，能有效清除羟基自由基、一氧化氮自由基和过氧亚硝酸根阴离子，缓解脑水肿，抑制延迟神经元死亡，但目前仅完成Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，其对急性脑卒中的治疗效果并无确切结论［15］。

本研究结果显示，B组患者的TLR4，NF-κB，hs-CRP水平及NLR均较低，提示联合用药对TLR4/NF-κB信号通路及炎性因子水平的影响显著。在脑损伤过程中，炎性反应的激活起到了促进组织损伤的作用，而TLR4/NF-κB 信号传导通过多个途径激活炎性细胞，促进黏性因子与炎性因子的黏附作用，促发炎症活动，增加炎性反应对脑组织细胞的损伤效应。脑缺血损伤是极其复杂的，发病后患者机体能量衰竭、自由基产生、神经毒素形成、炎性反应和凋亡等机制与缺血性神经元的损伤过程紧密相关。其中，以自由基产生和炎性反应为主导，虽然通过介入治疗或静脉溶栓获得的血管再通可有效挽救可逆性缺血组织，但再灌注损伤的风险仍较高［16-17］。替罗非班属新型、可逆性非肽类糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过促进纤维蛋白原与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合而有效抑制血小板聚集，使出血时间延长，对血栓的形成有很强的抑制作用［18-19］。药理学研究发现，依达拉奉右莰醇的活性成分具有清除自由基、抗炎、保护血脑屏障等作用，可限制血管内皮细胞损伤、脑水肿、脑组织损伤，延迟神经元死亡，减少神经功能缺损［20-21］。

本研究结果显示，B 组患者的MAC 血流速度较高，ACA 血流速度较低，NIHSS 和mRS 评分均较低，Bathel评分较高，提示联合用药治疗的患者的脑组织血流灌注恢复情况较好，且神经功能及生活自理能力改善效果显著。替罗非班不具有抗原性、竞争性结合GPⅡb/Ⅲa 受体，因半衰期短，需持续静脉注射，停药后抗血小板作用数小时内即消失［22］，对血栓具有抑制作用，能减慢血栓形成速度；依达拉奉右莰醇可减少脑部细胞凋亡与坏死，从而保护血脑屏障，减轻缺血再灌注损伤等。两药联用可保护脑组织损伤，抑制血栓形成，有效控制脑组织损伤程度，促使受损神经功能恢复。4 组患者的不良反应均较少，且组间对比无显著差异，提示2 种药物安全性均较高。依达拉奉右莰醇常见的不良反应有肝损伤、皮疹等，需监测肝功能，定期检测血尿素氮、肌酐等肝功能指标，若有异常表现可及时停药，经临床评估后再行治疗。

综上所述，依达拉奉右莰醇联合替罗非班能改善急性腑卒中的治疗效果，抑制TLR4/NF-κB 信号传导，降低炎性因子水平，有助于脑血流及神经功能恢复，且安全性高。