药师干预口服抗肿瘤药患者用药依从性的成效分析*

孙 燕，姚诗慧，邓文辉，郑培春，张建萍，陈师玉△

（1.暨南大学药学院，广东 广州 511436；2.广东省药品监督管理局事务中心，广东 广州 510080）

据2019 年世界卫生组织（WHO）统计，恶性肿瘤是目前112 个国家人口的第一或第二大死因，以及23 个国家人口的第三或第四大死因［1］。抗肿瘤药物是肿瘤治疗的重要手段。传统化学治疗（简称化疗）药物存在作用靶点缺乏特异性，对正常细胞的毒性较大，易产生耐药等问题，临床应用受限。随着新型抗肿瘤药物应用的增多，口服抗肿瘤药物（OACA）的数量也急剧增加，而OACA 的用药依从性也引起医师和药师的重点关注［2-4］。依从用药是指患者用药与医嘱一致，按医嘱和推荐的时间服用药物。随着OACA在恶性肿瘤治疗中的广泛应用，药师积极、主动地参与门诊肿瘤患者的治疗，与患者或看护者进行互动。药师在提供药学监护时，需掌握恶性肿瘤治疗、药物基因组学、禁忌证、与其他药物和食物的相互作用、副作用、患者管理和教育等方面的专业知识；药师在调配OACA 时，必须对患者进行适用性的个体化评估。通过文献检索，共检索到7 项［3-9］相关的系统评价，但纳入文章数量均较少，且仅进行描述性总结，未进行Meta 分析。为此，本研究中检索相关文献，对符合Meta 分析条件的随机对照试验（RCT）进行药师干预成效分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象为OACA患者，不限肿瘤类型；干预组药师在常规药学服务的基础上对患者开展积极干预，对照组患者仅提供常规的药学服务；研究类型为RCT，并对依从性结局指标进行了评价和报告；结局指标为用药依从性。

排除标准：未报告具体干预措施；未报告依从性结局指标及干预成效；摘要、研究方案描述、评论、会议文献；无法获取全文；非英文、非中文。

1.2 文献检索策略

采用计算机检索PubMed，Web of Science，Embase及中国知网（CNKI）、万方（WanFang）和维普（VIP）数据库中的相关文献，检索时限为自建库起至2022 年4 月1 日。以“pharmacist”“counselling”“intervention”“education”“adherence”“cancer”等为英文关键词，以“药师”“咨询”“指导”“教育”“干预”“依从性”“癌症”“癌”“肿瘤”“恶性肿瘤”等为中文关键词。

1.3 文献筛选与数据提取

由2位研究者独立阅读题目和摘要进行初筛，通过交叉核对及讨论确定初筛文献。初筛文献再由2位研究者独立阅读全文进行终筛，通过交叉核对及讨论确认最终纳入的文献。存在歧义的文献与数据交予第3位研究者进一步验证。对纳入的研究进行数据提取，包括文献的基本信息，研究的类型和方法学，样本含量及研究对象特征，干预措施，研究的依从性评估方法和依从性评估标准，依从性干预结局和依从性人数。

1.4 文献质量评价

由2位研究者采用交叉核对的方式，使用统一的表格对符合纳入标准的文献进行偏倚风险评价，如遇分歧，则通过讨论或由第3 位研究者协助判定。采用Cochrane偏倚风险评价工具RoB2评价RCT的偏倚风险。

1.5 统计学处理

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。若P>0.1 且I2≤50%，异质性小，则采用固定效应模型分析；若P≤0.1 且I2>50%，异质性大，则采用随机效应模型分析，以及采用敏感性分析（使用逐一剔除法）或亚组分析方法（按研究地点、依从性评估方法分亚组）进行处理。以患者是否依从用药二分类变量为结局指标，以比值比（OR）表示合并效应量，区间估计采用95%置信区间（95%CI），对无法进行Meta 分析的结局指标进行描述性统计。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献2 498 篇，通过阅读题目、摘要，初筛到224 篇，通过阅读全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入8 篇英文文献［10-17］，涉及患者717 例。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征

纳入研究中，4 项研究［10，12-13，15］有明确适应证，包括乳腺癌、直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、骨髓瘤，4 项研究［11，14，16-17］未明确恶性肿瘤类型。3 项研究均报告了OACA名称，其中1项研究［12］中的患者服用了酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括索拉非尼片、厄洛替尼片和舒尼替尼片；1项研究［13］中的患者服用了包括来那度胺在内的免疫抑制剂（IMiDs）；1 项研究［15］中的患者服用了化疗药物卡培他滨片。6 项研究［10-12，15-17］在医院药房或医院肿瘤中心门诊开展，其中在埃及国家癌症研究所和美国南方大学药学院开展各1项；2项研究［13-14］在社会性质的专业药房开展。专业药房是指直接面向患者提供更有价值的专业服务的药房，为患者提供药物治疗管理、用药教育等专业药学服务。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入文献质量评价

因干预措施的特殊性，开始实施前均未对患者及药师实施双盲，多为开放性研究。在开放的情况下，研究者统计结局指标时可能出现对结果盲法的偏倚。对纳入研究进行偏倚风险和整体质量评价发现，3 项研究偏倚风险高，1项研究偏倚风险中等，4项研究偏倚风险较低。高风险研究中，有2 项研究的随机方法描述不完整，存在随机过程偏倚，1 项研究的结局指标具有主观性。详见图2。

A.各研究风险项目分布 B.各项目风险程度分布图2 纳入研究偏倚风险评估结果A.Distribution of risk items in each study B.Distribution of risk levels of each itemFig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 纳入文献药师干预措施与用药依从性测量方法

干预措施：纳入研究中，药师多采用了多种干预措施。详见表2。

表2 药师提高肿瘤患者用药依从性的干预措施Tab.2 Pharmacists′ intervention measures for improving medication compliance in patients with tumor

用药依从性测量方法：1 项研究采用直接评估法，通过测定血药浓度［12］。7 项采用间接评估法的研究中，3项研究采用客观评估法，包括药片计数法［11，15］和采用电子监测设备［13］；4 项研究采用主观评估法，且均采用患者问卷调查（通过自我评估量表）［10，14，16-17］。采用电子监测设备是研究人员为患者发放带有电子监测芯片的药瓶并定期随访，根据处方药品数量减去瓶中剩下的药品数量计算用药依从性，用药依从性百分比（%）=应剩余药品数量/实际剩余药品数量×100%。智能药瓶上的发光二极管条都已激活，通过记录药瓶打开的日期和时间，远程评估患者服用OACA的用药依从性。

自我评估量表包括续配和服药依从性量表（ARMS）、合理用药自我效能量表（SEAMS）、服药依从性自我效能量表修订版（MASES-R）、用药依从性评价量表（MARS）、Morisky依从性量表。

2.5 用药依从性评价

2.5.1 描述性分析

4 项研究因结局指标评价方式未采用依从例数评价依从率，故不纳入Meta 分析，采用描述性分析。其中，3 项研究［12，14-15］用药依从性未改善，每次随访时向患者强调依从用药的重要性；1 项研究［10］用药依从性改善，但未进行统计学分析。

GHIGGIA 等［12］的研究纳入接受索拉非尼、厄洛替尼或舒尼替尼治疗的年龄大于18 岁患者，强调依从用药的重要性，并发放用药指导单。随访10 周后，根据血药浓度评估用药依从性。结果干预组厄洛替尼和舒尼替尼血药浓度分别为1.45，0.082µg/mL，均高于对照组的1.36，0.042 µg/mL，但差异不显著（P=0.81，0.19）；干预组索拉非尼血药浓度为5.48µg/mL，低于对照组的6.37µg/mL，但差异不显著（P=0.60）。

ELDEIB 等［15］的研究通过每周与患者电话沟通的方式进行随访，纳入服用卡培他滨的转移性结直肠癌或胃腺癌的成年患者，对预期ADR 的评估进行了记录和分级，并推荐合适的非药物和药物治疗策略，2 周后使用药片计数法评估用药依从性。结果干预组和对照组用药依从性相当（98.99%比96.83%，P=0.354），仅第11周的差异显著（100.00%比92.86%，P=0.046）。

SPOELSTRA 等［14］的研究通过每日发送短信的方式进行随访，纳入年龄大于21岁的OACA患者，为期3周，第10周对患者进行访谈，根据是否按指示服用药片、患者回复的短信及相对剂量强度（RDI）衡量用药依从性，采用MASES-R和MARS评估用药依从性。结果结局指标差异均不显著（P>0.05），MASES-R 中表现中等效应（ES=0.31），RDI中表现强相关（ES=0.62）。

除每次随访时提醒依从用药的重要性外，RUST等［10］的研究中纳入乳腺癌成年患者，药师为患者提供2 h 的药物治疗依从性技能培训（MST）、使用动机性访谈（MI）进行干预，包括介绍坚持服药，提高依从性和健康知识的技能，辨别导致不正确用药和不依从用药的障碍，并提供患者书面手册，记录个人用药情况等，4～6 个月后，采取面对面的方式，采用ARMS 评估患者的用药依从性。结果显示，健康知识普及与患者用药依从性提高相关。

2.5.2 Meta 分析

共纳入4项研究［11，13，16-17］进行Meta分析，涉及420例OACA患者。其中，KRIKORIAN等［11］的研究中最终参与用药依从性评估的患者为干预组75 例和对照组83 例；MAURO 等［13］的研究中，最终完成至少1 个完整周期的患者进行用药依从性评估，干预组和对照组均纳入16例。异质性分析结果显示，I2=78%，P=0.003，故采用随机效应模型对用药依从性进行Meta 分析。Meta 分析结果显示，与常规照护比较，药师主导的干预可显著提高OACA 患者的用药依从性［OR=4.59，95%CI（1.09，19.29），P=0.04］。详见图3。KRIKORIAN 等［11］的研究结果与其他3 项研究的异质性较显著，剔除此项研究后，3 项RCT 的异质性显著降低（I2=0%，P=0.58）。Meta分析结果显示，药师干预可显著提高OACA患者的用药依从性［OR=8.13，95%CI（3.71，17.81），P<0.000 01］。详见图4。采用逐一剔除法进行敏感性分析，Meta分析结果未发生变化，均有显著差异，表明Meta分析结果具有稳定性。详见表3。

表3 逐一剔除法敏感性分析结果Tab.3 Results of sensitivity analysis by one-by-one elimination method

图3 药师干预对口服抗肿瘤药物患者用药依从性影响的Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plots：Effect of pharmacists′ intervention on medication compliance in patients treated with oral anti-tumor drugs

图4 药师干预对口服抗肿瘤药物患者用药依从性影响的Meta分析森林图（剔除1项研究后）Fig.4 Meta-analysis forest plots：Effect of pharmacists′ intervention on medication compliance in patients treated with oral anti-tumor drugs（after excluding one study）

为进一步分析研究地点和依从性评估方法对研究结果的影响，进行了2 项亚组分析。根据研究地点进行亚组分析，在医院药房开展的干预无显著差异［OR=3.57，95%CI（0.65，19.57），P=0.14］，在社会药房开展干预的患者的用药依从性显著提高［OR=11.67，95%CI（1.94，70.18），P=0.007］。详见图5 A。根据评估方法进行亚组分析，采用主观评估法评估的患者的用药依从性显著提高［OR=6.84，95%CI（2.84，16.50），P<0.000 1］；采用客观评估法评估的患者的Meta 分析结果无显著差异［OR=2.72，95%CI（0.19，38.13），P=0.46］。详见图5 B。

A.研究地点 B.评估方法图5 根据研究地点和评估方法进行Meta分析的亚组分析森林图A.Research location B.Evaluation methodFig.5 Meta-analysis forest plots：Subgroup analysis based on research location and evaluation method

3 讨论

使用OACA的多为非住院患者，药师不能时刻为患者提供药学监护和药学服务，故易出现患者忘记用药等依从性问题。OACA 治疗的主要挑战为确保患者按指示和推荐时间服用药物，药师干预可提高OACA患者的用药依从性。本研究中纳入文献数较少，且大多系统综述中药师的干预措施为描述性分析，根据纳入与排除标准共纳入8 篇RCT，其中4 篇采用Meta 分析评价药师干预对OACA 患者的用药依从性影响。结果表明，药师干预可提高OACA患者的用药依从性。

本研究中药师采用的干预措施包括定期随访、用药教育和咨询、向患者发放教育材料、提醒患者坚持服药、提供服药提醒工具、提供全面的药物清单、提供辅助咨询工具、改善症状和优化给药途径、开展技能培训。其中，定期随访、用药教育和咨询是最常见的干预措施，如KRIKORIAN 等［11］的研究纳入新发或复发的恶性肿瘤或患恶性肿瘤风险高于正常水平的患者，2 周内开始服用OACA，干预措施包括定期随访、用药教育和咨询等。干预组患者接受药师个性化的教育和行为干预服务，包括30～40 min 药物咨询，辅以书面教育材料，整合教育、认知、行为要素，入组后3～5 d，药师电话随访患者10 min，询问患者的服药情况。但也有采用单一干预措施的研究，如MAURO等［13］的研究纳入年龄大于18 岁被诊断为多发性骨髓瘤的患者，仅接受5 个或更少周期的治疗，干预措施为电子智能药瓶。干预组患者若错过剂量2 h，则以短信或电话提醒；7 d 内患者错过了2个剂量或更多剂量，则计划进行药师随访。

本研究结果显示，药师提供积极和主动的药学服务可提高OACA患者的用药依从性，医院药师或社会药房的执业药师，尤其是新特药专业药房的执业药师，都有必要向患者提供用药咨询与指导、定期随访等服务。但本研究中纳入文献均为英文文献，部分研究盲法不详，样本量偏小。现有证据表明，药师干预可提高肿瘤患者OACA的用药依从性。受限于纳入研究的数量和质量，今后需开展更多大样本、高质量的RCT进行验证。