109 种注射液的溶剂选择探讨*

王 洋，尹晓玉，庞国勋△

（1.华北医疗健康集团邢台总医院，河北 邢台 054099；2.河北省人民医院，河北 石家庄 050000）

注射用药物多为粉剂或浓溶液剂型，使用前必须溶解、稀释。注射用药物溶解、稀释是否得当，关系到药物的稳定性，以及用药的安全性和有效性［1］。由静脉药物调配中心（PIVAS）药师首先对医师用药医嘱进行适宜性审核，专业技术人员按无菌操作要求，在百级洁净环境下对静脉用药进行混合调配。为保证PIVAS 的高效运行，为临床提供合格的成品输液，前期研究中开展了注射用无菌粉末集中调配溶剂选择的相关研究［2］。相比于冻干粉，注射液浓度均匀、稳定，使用前无须溶解，且不溶性药物导致的血管刺激和输液反应风险也较小［3］。研究表明，溶剂种类和用量均会影响注射液成品输液的质量和静脉用药的治疗效果［4］。为此，本研究中探讨了PIVAS 注射液溶剂的选择，为保证静脉用药的治疗效果提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料收集

参考华北医疗健康集团邢台总医院（以下简称我院）PIVAS中配制的109种注射液药品说明书及2020年版《中国药典》《注射药物相容性手册》《中药注射剂临床使用基本原则》《新编药物学（2017年版）》等。

1.2 方法

以“注射液+稳定性”“药品名称+溶剂选择”为主题词，采用计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wan-Fang）、PubMed 等数据库。对检索的文献进行整理与分析。在前期无菌粉末溶剂选择的研究基础上，根据药品说明书和循证证据增加了注射液溶剂选择的相关数据，采用超然静脉用药调配中心V4.0 管理系统统计2017 年至2022 年注射液溶剂选择不适宜的医嘱改善情况。

2 结果

2.1 溶剂用量

109种注射液中，对溶剂用量有要求的药物共36种，其中23种明确溶剂用量，13种仅限定溶剂的用量范围；其余对溶剂用量没有要求。部分注射液限制了成品输液的浓度，应换算为溶剂用量，详见表1。

表1 22种限制成品输液浓度的注射液Tab.1 Twenty-two kinds of injections with limited concentrations of finished infusion

2.2 溶剂种类

109 种注射液中，对溶剂种类有明确要求的药物共56 种。其中，可以选择1 种、2 种、3 种及以上的溶剂分别有28种、23种、5种。详见表2。

表2 部分注射液溶剂种类选择Tab.2 Selection of solvents for injection in partial injections

2.3 部分注射液溶剂精准选用的循证证据

通过整理注射液溶剂精准选用的循证和修订医嘱审核规则库，发现部分药品说明书中规定的溶剂与循证证据相悖。如痰热清注射液药品说明书中指出，可以使用葡萄糖注射液（GS）或0.9%氯化钠注射液（NS）作为溶剂；而《中国药典》规定GS 的pH 为3.2～5.5；唐文明［5］的研究表明，当痰热清注射液与pH小于3.5的GS配伍时，会产生浑浊。故建议临床选择NS（pH为4.5～7.0）作为痰热清的溶剂。采用计算机检索CNKI，WanFang，PubMed等数据库，发现部分注射液溶剂选择的最新证据。详见表3。

表3 13种注射液溶剂精准选用的循证证据Tab.3 Evidence-based results of precise selection of solvents for 13 kinds of injections

2.4 注射液溶剂选择医嘱审核规则库的建立及临床实践

通过2017 年至2022 年的持续监控及反馈，注射液溶剂选择的不适宜医嘱率持续下降。详见图1。

图1 2017年至2022年PIVAS注射液溶剂选择不适宜医嘱占比Fig.1 Proportion of inappropriate medical orders of solvent selection for injection in the PIVAS from 2017 to 2022

3 讨论

3.1 溶剂种类对成品输液稳定性的影响

和无菌粉末溶剂选择的原则一样，pH 值是注射液溶剂选择需要考虑的首要因素。成品输液的pH 值明显变化提示理化改变的存在，间接反映配伍药物含量的改变［18］。由表1 可知，布洛芬注射液、巴曲酶注射液、蔗糖铁注射液、贝伐珠单抗注射液等药物偏中性或碱性，只能使用NS（pH 4.5～7.0）作为溶剂；多巴胺注射液、盐酸利托君注射液、胺碘酮注射液等药物偏酸性，只能使用GS（pH 3.2～6.5）作为溶剂。中药注射剂复方苦参碱注射液、灯盏细辛注射液等只能用NS 作为溶剂［19］。如灯盏细辛注射液使用偏酸性的GS 作为溶剂，可能导致酚酸类成分游离析出，影响成品输液的稳定性。

除pH 值外，溶剂中电解质成分是影响药物稳定性的主要因素，可影响药物的溶解度，导致药物降解和氧化还原反应，以及影响药液的吸收和给药途径［20］。由于电解质会破坏脂肪乳及含脂质体药物的结构，多柔比星脂质体只能使用GS 作为溶剂。溶剂及注射液的理化性质会影响成品输液的稳定性，如5% GS 可使蛋白聚集变性，不能用作曲妥珠单抗注射液的溶剂；顺铂注射液在氯离子浓度大于0.3% NS 中，可保持24 h，应选择含有氯离子的NS 和GNS 作为溶剂。多巴胺、间羟胺、去甲肾上腺素等注射液含有酚羟基结构，在碱性溶剂下易氧化成醌或其他产物而失去药理活性，应选择pH 较低的GS作为溶剂。

3.2 溶剂用量对成品输液质量的影响

溶剂用量可影响成品输液的浓度、输注时间及滴速，与静脉用药的治疗效果及不良反应关系密切［21-22］。由表2可知，细胞毒性药物（紫杉醇注射液、伊利替康注射液等）具有强烈的骨髓抑制作用，成品输液都有浓度限制；偏酸性的胺碘酮注射液对静脉血管的刺激性较强，当外周血管输注浓度大于2 mg/mL、中心静脉输注浓度大于6 mg/mL 时，极易导致静脉炎的发生［23］1069，而且浓度过高导致单位时间内输入患者体内的药物剂量增加，可致室性心律失常、尖端扭转性室性心动过速或急性肝功能损伤［24］。除浓度外，溶剂用量还会影响成品输液的输注时间。如果滴速固定，溶剂用量和输注时间成正比，部分注射液限制了输注时间，输注时间过长或过短，不但影响静脉用药的治疗效果，会导致药物的毒性增加。如酒石酸长春瑞滨注射液要求在15～20 min内输完，需要较少的溶剂（50 mL）稀释；阿米卡星为浓度依赖性抗菌药物，较少的溶剂量/快速滴注可快速达到最大血药浓度（Cmax），增强抗菌活性，减少药物在肾脏的潴留，减轻肾毒性［25］；依达拉奉右崁醇、吉西他滨等注射液要求在30 min 内快速输注，应使用较小的溶剂量（100 mL）；某些单抗类药物如信迪利单抗注射液规定输注时间为30～60 min，故应使用较小的溶剂量；硝酸异山梨酯注射液、复方氨基酸注射液（3AA）、复方氨基酸注射液（6AA）、舒肝宁、艾迪、痰热清等均需使用较大的溶剂量（250～500 mL），在较长时间慢速滴注，否则会出现严重不良反应［26-27］；多种微量元素注射液（Ⅱ）及甘油磷酸钠注射液渗透压高，需慢速滴注，故应使用较大的溶剂量。溶剂用量还与注射液的微粒数相关。郑雪［28］分析了中药注射剂成品输液微粒数和溶剂体积间的关系，发现高浓度成品输液微粒数略多于常用浓度。微粒进入血管后，可引起机体局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、炎性反应、微血管阻塞等［23］114。

3.3 结语

溶剂的种类和用量都会影响注射液成品输液的稳定性，进而影响静脉用药的治疗效果。我院PIVAS 109种注射液中，仅56种注射液对溶剂的种类作规定。随着溶剂选择最新研究证据的出现，需及时更新药品说明书。溶液的质量分数与溶液体积相关，溶剂量对成品输液稳定性有一定影响。溶液体积与药物输注时间成正相关，注射液可输注的时间与溶解后的稳定时间呈正相关，溶液体积应与稳定时间相匹配［12］。未来研究中应对无明确溶剂用量的注射液开展相关研究，提高静脉用药的治疗效果。