慢性乙型病毒性肝炎患者肝胆疾病辅助用药应用分析*

林佳媛，肖莺莺

（上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025）

我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约7 000万例，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者为2 000 万至3 000万例［1］。抗HBV 治疗是慢性HBV 感染者最重要的治疗措施，还有抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化、调节免疫等。HBV 感染后导致肝细胞炎性坏死是疾病进展的重要病理生理过程，抗炎、抗氧化和保肝治疗可减轻肝脏的炎性损伤［2］。肝胆疾病辅助用药是指能改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等的一系列用药，包括促细胞再生类、降酶保肝、利胆保肝、抗炎保肝、解毒保肝等的用药［3］。本研究中回顾性分析了2021 年在我院感染门诊就诊的CHB 患者的肝胆疾病辅助用药情况，旨在为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用医院管理信息系统3.0（HIS 3.0）提取2021年在我院感染门诊就诊的CHB 患者（包括初诊和复诊）的相关信息，包括患者基本信息（年龄、性别、医疗卡号、就诊日期等），肝胆疾病辅助用药的药品信息（药品名称、数量、规格、药品金额、用法用量等），随访的肝功能血清学指标［丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBiL）、直接胆红素（DBiL）］。初诊患者由我院感染科医师根据《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［2］（以下简称《指南》）诊断标准，并通过临床、实验室检查确诊；复诊患者的病史资料必须记录既往CHB 临床诊断、实验室检查等信息，同时由我院感染科医师进一步诊断和评估病史记录。

1.2 方法

根据限定日剂量（DDD）计算用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）、药物利用指数（DUI），分析肝胆疾病辅助用药情况。本研究中，药品的DDD 参考世界卫生组织（WHO）推荐值，结合《中华人民共和国药典临床用药须知》［4］、《陈新谦新编药物学（第18 版）》［5］，以及药品说明书中成人平均日剂量确定DDD。DDDs=药品年消耗总量/该药DDD，代表对该药的选择性倾向。DDC=药品总金额/该药DDDs，代表药物价格水平。B/A=药品销售金额排序/DDDs 排序。B/A 接近1，表明销售金额与DDDs同步性良好；B/A<1，表明药价偏高而使用率偏低；B/A >1，表明药价偏低而使用率偏高。DUI=DDDs/实际总用药天数，用于评价药物使用的合理性。DUI 接近1，表明用药合理；DUI <1，表明实际用药量低于常规用药量；DUI>1，表明实际用药量高于常规用药量。

选取有至少2 次肝功能血清学指标监测记录且监测期间固定使用肝胆疾病辅助用药方案和规律配药的CHB 患者，比较前后2 次的肝功能指标。疗效判定标准［6］：痊愈，肝功能血清学指标恢复正常；好转，不低于2 项肝功能血清学指标恢复正常，或降低至原异常水平的50%以上；无效，肝功能血清学指标无明显变化或指标加重。

1.3 统计学处理

采用Excel 2019 软件统计数据，采用SPSS 19.0 统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。将有统计学意义的因素进行Logistic多因素回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况和肝胆疾病辅助用药处方情况

2021 年，我院感染门诊就诊开具肝胆疾病辅助用药的CHB 患者共772 例，占所有开具肝胆疾病辅助用药患者的50.23%（772/1 537）。其中，男460 例（59.59%），女312 例（40.41%），男女比例为1.47∶1；平均年龄（46.5±15.0）岁，主要集中于30～69 岁（83.55%），其中30～39 岁年龄段患者占比最高（31.61%）。

CHB 患者肝胆疾病辅助用药总处方1 807 份，占感染门诊肝胆疾病辅助用药的44.27%（1 807/4 082）。其中，68.46%的处方开具1 种肝胆疾病辅助用药，排前3的单药方案为熊去氧胆酸（20.75%）、双环醇（19.81%）、甘草酸二铵（12.29%）；联合用药方案的处方中，二联用药、三联用药、开具超过3种肝胆疾病辅助用药的处方分别占23.24%，4.93%，3.38%。详见表1。

表1 肝胆疾病辅助用药处方联合用药方案（n=1 807）Tab.1 Drug combination schemes of hepatoprotective drugs（n=1 807）

2.2 肝胆疾病辅助用药的DDDs，DDC，B/A，DUI

2021年，我院感染门诊的CHB患者主要使用了8种肝胆疾病辅助用药。其中，DDDs排前3的分别为甘草酸二铵肠溶胶囊、熊去氧胆酸胶囊、双环醇片（25 mg），提示临床对这3种药品的选择倾向性大；药品销售金额排前3 的分别为熊去氧胆酸胶囊、双环醇片（25 mg）、甘草酸二铵肠溶胶囊。根据DDDS和药品销售金额排序进一步分析B/A，甘草酸二铵肠溶胶囊B/A 为3.0，熊去氧胆酸胶囊为0.5，其余药品较接近1；DDC 排前3 的分别为熊去氧胆酸胶囊、双环醇片（25 mg）、双环醇片（50 mg），提示这3种品规的药品价格相对偏高；所有肝胆疾病辅助用药的DUI 均未超过1，提示实际用药量均未高于常规用药量。详见表2。

表2 肝胆疾病辅助用药的DDDs，DDC，B/A，DUITab.2 DDDs，DDC，B/A and DUI of hepatoprotective drugs

2.3 门诊CHB 患者肝功能指标的影响因素

有至少2 次肝功能血清学指标监测记录且监测期间固定使用肝胆疾病辅助用药方案和规律配药的CHB患者占37.31%（288/772）。单因素分析结果显示，年龄、ALT 和AST 水平及使用含双环醇片的方案对CHB患者肝功能指标有显著影响（P<0.05）。详见表3。Logistic 多因素分析结果显示，ALT 水平异常的CHB 患者肝功能指标改善更显著（P<0.05）。详见表4。

表4 影响门诊CHB患者肝功能指标的Logistic多因素回归分析结果Tab.4 Logistic regressions analysis results of factors affecting liver function of CHB outpatients

3 讨论

3.1 患者基本情况和肝胆疾病辅助用药处方分析

本研究中CHB 男性患者较女性多，与文献［7-8］的报道结果一致；30～39 岁年龄段患者占比最高，可能与成年男性的不良生活习惯（抽烟、喝酒）相关，危险因素的暴露机会更大，肝脏负担加重，导致发病率增加［9］。《肝脏炎症及其防治专家共识》［10］建议，同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1～2种，最多不超过3种，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物联用。我院感染门诊主要使用的肝胆疾病辅助用药共7 种，包括抗炎保肝类药物复方甘草酸苷片、甘草酸二铵肠溶胶囊，解毒保肝类药物水飞蓟素胶囊，降酶保肝类药物双环醇片，促细胞再生类药物多烯磷脂酰胆碱胶囊，利胆保肝类药物熊去氧胆酸胶囊和茵栀黄颗粒，CHB 患者的肝胆疾病辅助用药处方以单药为主（68.46%），仅3.38%的患者联合用药超过3 种，且联合用药方案中重复用药的不合理情况较少。

3.2 肝胆疾病辅助用药的DDDs，DDC，B/A，DUI 分析

复方甘草酸苷片、甘草酸二铵肠溶胶囊属甘草酸制剂，可用于肝功能异常的病毒性肝炎患者，只要存在肝脏炎性表现（ALT 和AST 水平异常）即可应用［11］。甘草酸二铵肠溶胶囊DDDs 排第1 位，且DDC 低于10 元，B/A 为3.0，提示甘草酸二铵肠溶胶囊的药价低廉而使用率高，临床更倾向于选择该药，在保证治疗效果的前提下可减轻患者的经济负担。复方甘草酸苷片的DDDs排最末，且DDC 低于10 元，B/A 为1.0，提示该药的销售金额与DDDs 同步性良好。多烯磷脂酰胆碱是保护肝细胞膜的药物，可用于肝酶异常的CHB 患者，出现肝脏炎性表现（ALT，AST，GGT 水平异常）时可应用，以改善肝脏生化指标［12］。多烯磷脂酰胆碱胶囊的DDDs和药品总金额分别排第5位和第6位，B/A 为1.2，提示该药的销售金额与DDDs 同步性较好，DDC 接近10 元，CHB 患者使用该药的负担相对较小。双环醇通过减轻炎性反应和氧化应激性损伤可稳定肝细胞膜和细胞器膜，改善线粒体功能，保护肝细胞核DNA 的结构和功能，抑制肝细胞凋亡和坏死，从而达到抗炎、保肝作用。在常规抗病毒治疗基础上，应用双环醇治疗CHB，可改善血清ALT 水平等肝脏生化指标，缓解肝纤维化的形成和进展，且治疗安全性良好［13］。我院感染门诊因双环醇规格调整，2021年10月4日前开具双环醇片（25 mg），之后调整为双环醇片（50 mg），故双环醇片（25 mg）较双环醇片（50 mg）的DDDs 排序更靠前，药品总金额更高，但两者的B/A接近且均小于1.0，提示药价相对偏高而使用率相对偏低。双环醇片25 mg和50 mg 2个规格的DDC均偏高（分别为22.64元和19.23元），规格调整后，双环醇片（50 mg）DDC下降，一定程度上减轻了患者的经济负担。水飞蓟素的保肝作用机制包括抗氧化、抗炎、抗纤维化等，抗病毒药物联合水飞蓟素可改善肝功能及肝纤维化程度，从而延缓和阻止疾病进展［14］。水飞蓟素胶囊的DDDs 排第4 位，B/A 为1.0，且DDC 接近10 元，提示该药销售金额与DDDs 同步性良好，价格较低。肝胆疾病辅助用药可改善CHB 所致胆汁淤积，我院感染门诊配备的利胆保肝药有熊去氧胆酸胶囊和茵栀黄颗粒。熊去氧胆酸胶囊通过亲水性、有细胞保护作用和无细胞毒性的熊去氧胆酸来相对替代亲脂性、去污剂样的毒性胆汁酸，以及促进肝细胞的分泌和调节免疫功能来治疗胆汁淤积性疾病；茵栀黄颗粒对胆汁淤积性肝病有一定治疗作用，但尚需临床积累更多的疗效和安全性研究数据［15］。熊去氧胆酸胶囊的DDDs和药品总金额分别排第2位和第1位，B/A 为0.5，提示该药药价偏高而使用率相对偏低；DDC排第1位，提示该药药价偏高，但其在胆汁淤积性肝病的治疗作用不可替代，需根据临床实际选择是否开具。茵栀黄颗粒DDDs排第7位，提示临床选择该药的倾向小，可能与临床数据较少有关；B/A为1.0，提示该药销售金额与DDDs同步性良好。

所有肝胆疾病辅助用药的DUI 均未超过1，提示处方用药量均未超过常规用药量。其中，复方甘草酸苷片的DUI 最低（0.64），是由于药品说明书标示“成人通常1 次2～3 片，1 日3 次，可依据年龄、症状适当增减”，临床处方习惯根据患者病情开具1～2 片，1 日3 次，故造成DUI偏低，但用法用量均合理。

3.3 门诊CHB 患者肝功能水平的影响因素分析

有至少2次肝功能血清学指标监测记录，监测期间使用固定肝胆疾病辅助用药方案且规律配药的CHB 患者占37.31%，该比例不高的原因可能为部分患者未长期在我院感染门诊随访和监测肝功能，患者配药不规律，监测期间调整过肝胆疾病辅助用药方案等。单因素分析结果显示，年龄低于40 岁、ALT 或AST 水平异常、使用含双环醇片方案对CHB 患者肝功能水平影响较显著（P<0.05）。双环醇可提高伴ALT轻度升高的CHB患者ALT 的复常率［16］，进一步改善肝功能，综合疗效更好［17］。《指南》指出，对于肝组织炎症明显或ALT水平明显升高的患者，可酌情使用抗炎、抗氧化和保肝治疗［2］。本研究中Logistic多因素回归分析结果显示，ALT异常患者的肝功能水平改善更显著（P<0.05），提示对于此类患者给予肝胆辅助用药治疗后，肝功能水平预后更佳。

3.4 本研究的不足

我院感染门诊就诊CHB 患者2021 年肝胆疾病辅助用药临床用药情况如联合用药数量、DUI、销售金额与DDDs 同步性等指标均较合理。此外，临床用药时需更关注ALT 水平正常CHB 患者的肝胆疾病辅助用药方案并及时调整，确保临床疗效，同时注意临床用药的安全性和经济性，合理用药。但本研究为以诊断为CHB 且开具过肝胆疾病辅助用药的门诊患者为研究对象的回顾性研究，样本量小，随访时间短，门诊信息有限，今后拟收集更多病例进行统计分析，或在本研究基础上开展肝胆疾病辅助用药相关的前瞻性研究。同时，本研究中侧重于肝胆疾病辅助用药对CHB 患者肝功能水平的影响，未将抗病毒药物对肝功能水平的影响纳入分析，拟在后续研究中加以完善。