血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平在原发性肝癌患者中的变化及临床意义

苗亚琼，郭黎英，徐赛赛，和 谦

（鹤壁市人民医院检验科，河南鹤壁 458030）

原发性肝癌是隐匿性较强、病死率较高的一种恶性肿瘤疾病。随着社会快速发展、饮食结构逐渐趋于复杂，我国原发性肝癌患病率逐年上升[1]。目前，对原发性肝癌的发病机制尚未完全明确，但相关文献均表明可能与饮食习惯、环境、遗传史、化学致癌物质等多种因共同影响有关[2]。现今，临床诊断主要以影像学检查、血清标志物、分子生物学等手段为主[3]。故本研究选取我院收治的肝癌患者97例为研究对象，探讨血清异常凝血酶原-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）、壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）、三叶肽因子-1（TFF-1）水平在原发性肝癌患者中的变化及临床应用效果，如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年7月～2023年2月鹤壁市人民医院收治的肝癌患者97例为研究组，另选取同期56例肝硬化患者为对照组。研究组：男52例，女45例；年龄22～62岁，平均年龄（42.19±9.88）岁；发生感染87例，未发生感染10例；Child-Pugh肝功能分级A级60例，B级19例，C级20例。对照组：男34例，女22例，年龄25～60岁，平均年龄（41.97±8.12）岁；发生感染14例，未发生感染42例；Child-Pugh肝功能分级A级24例，B级20例，C级12例。2组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：均符合《原发性肝癌诊断标准》中关于原发性肝癌的诊断标准[4]；符合《肝硬化诊治指南》[5]中关于肝硬化的诊断标准；年龄≥18岁；临床资料完整；患者及其家属均同意并签署研究同意书。排除标准：重要器官受损；精神疾病患者；妊娠期或哺乳期妇女；合并自身免疫、血液系统疾病；近1月内服用过维生素。

1.3 检测方法

采集患者入院时清晨空腹肘静脉血6 mL，真空采血管（含惰性分离胶成分）保存，离心机（型号：低速150C，产地：北京白洋医疗器械有限公司）4000 r/min离心5 min分离血清，取上清液后，放置于-80 ℃冰箱中保存待测。（1）采用免疫组织染色法检测血清PIVKA-Ⅱ水平（试剂盒：武汉菲恩生物科技有限公司）。（2）采用酶标仪（型号：MIK3，产地：上海热点仪器有限公司）和洗板机（型号：Elx50，产地：美国Biotrk公司）及酶联免疫吸附法测定血清CHI3L1、TFF-1水平（试剂盒：杭州普望生物技术有限公司）。

1.4 观察指标

（1）比较2组入院时血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平。（2）比较不同病理学参数原发性肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平。（3）分析血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平与肿瘤直径、TNM分期、分化程度的相关性。（4）ROC分析，入院时血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF1水平联合检测对原发性肝癌的诊断价值。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 2组入院时血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平比较

与对照组相比，入院时研究组血清PIVKA-Ⅱ、C H I3L1、T F F-1水平较高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组血清各指标水平比较（）

表1 2组血清各指标水平比较（）

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2.2 不同病理学参数原发性肝癌患者血清各指标比较

不同病理学参数原发性肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF1水平比较：肿瘤直径（≤5cm）低于肿瘤直径（＞5cm），Ⅰ～Ⅱ期低于Ⅲ～Ⅳ期，低分化程度肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平高于中高分化程度肝癌患者，血清CHI3L1、TFF1水平低于中高分化程度肝癌患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同病理学参数原发性肝癌患者血清各指标水平比较（）

表2 不同病理学参数原发性肝癌患者血清各指标水平比较（）

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2.3 血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平相关性分析

入院时血清PIVKA-Ⅱ水平与肿瘤直径、TNM分期呈正相关，与分化程度呈负相关，差异具有统计学意义（P＜0.05）；血清CHI3L1、TFF1水平与肿瘤直径、TNM分期呈正相关，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平相关性分析

2.4 血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF1水平ROC分析

以原发性肝癌患者为阳性样本，以肝硬化患者为阴性样本绘制ROC曲线，结果显示，入院时血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF1水平联合诊断原发性肝癌的AUC大于各单独指标诊断，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF1检测对原发性肝癌的诊断效能

3 讨论

原发性肝癌是由多种因素相互诱发而成的恶性疾病，是一个持续演变的过程。临床表现为生存率较低、病程时间较长、侵袭性及恶化程度较高、预后恢复困难，严重影响患者的生存、生活质量[6]。若早期确诊并进行单项治疗或综合治疗（肿瘤切除术、肝移植介入栓塞等），可及时控制病情的进一步发展。但因确诊时期多为晚期，错过最佳治疗时间，导致患者生存率大幅度降低。故寻找敏感、准确的检测指标有利于提高患者的生存、生活质量。

PIVKA-Ⅱ具有疾病指向性良好、生物效应明显等优势，其产生机制可能与肝脏的合成与释放有关[7]。研究显示，当肝脏维生素K代谢失调时，会影响凝血酶原前体羧化，导致PIVKA-Ⅱ水平的异常表达，继而参与肝脏肿瘤的发生、发展[8]。本研究表明，研究组血清PIVKA-Ⅱ水平明显高于对照组（P＜0.05），表明其具有较高敏感度、特异度，有望成为观察临床治疗效果的标志物。分析其原因，PIVKA-Ⅱ通过与激酶插入结构域受体结合，促进迁移血管内皮细胞、增殖癌细胞，继而影响患者术后恢复[9]；CHI3L1是机体成骨细胞中的分泌型糖蛋白，可参与基质重构、炎性反应等多种病理学过程[10]。分析其原因，高水平的CHI3L1可激活TGF-β信号通路，继而促进肝癌细胞的聚集、发展[11]。本研究显示，CHI3L1水平与肝癌的发生、发展密切相关（P＜0.05），说明其有望成为临床诊断原发性肝癌的潜在标志物；TFF-1是分布于肠胃粘液细胞中的小分子多肽[12]。研究显示，在多种癌症疾病（胃癌、乳腺癌、结肠癌等）中TFF-1呈高表达状态，参与了多种癌症疾病的发生、发展[13,14]。本研究表明，TFF-1与肿瘤大小、TNM分期密切相关，说明可通过监测其水平变化预测患者病情严重程度。分析其原因为，TFF-1通过参与调控癌细胞的增殖、凋亡，继而转移癌细胞、形成肿瘤细胞[15]。相关性分析结果显示，血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平与原发性肝癌肿瘤大小、TNM分期、分化程度密切相关，说明可作为判断患者病情严重程度的参考指标。

为进一步分析血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平对原发性肝癌的诊断价值，对其进行ROC分析，表明联合检测诊断有利于临床制定治疗方案，但肝癌发病机制尚未明确，且样本数量较小，观察指标较为局限，因此仍需进一步研究讨论。

综上所述，血清PIVKA-Ⅱ、CHI3L1、TFF-1水平联合检测与原发性肝癌病情严重程度密切相关，有助于肝脏肿瘤大小、TNM分期、分化程度的评估，以便反映疾病进展情况，可作为临床监测患者病情的重要指标。