地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴治疗儿童抽动-秽语综合征效果与安全性研究

文伟　肖珊　罗丽

【摘要】 目的：探討地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴治疗儿童抽动-秽语综合征（TS）患儿的效果。方法：选取2021年1月—2022年7月赣州市妇幼保健院收治的60例TS患儿，按随机数字表法分为两组，各30例。对照组给予可乐定透皮贴治疗，观察组加用地牡宁神口服液治疗，均持续6个月。对比两组临床疗效、症状改善时间、血清学指标及安全性。结果：观察组治疗总有效率96.67%，高于对照组的73.33%（P<0.05）。观察组运动性抽动改善时间（1.89±0.34）个月，发声性抽动改善时间（1.95±0.28）个月，综合性损伤症状改善时间（2.04±0.55）个月，均早于对照组的（2.46±0.57）、（2.48±0.61）、（2.78±0.81）个月，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组免疫功能、血清学指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组血清免疫球蛋白G（IgG）水平为（6.05±0.47）g/L，免疫球蛋白A（IgA）水平为（0.49±0.10）g/L，免疫球蛋白M（IgM）水平为（0.51±0.15）g/L，白细胞介素-12（IL-12）水平为（101.15±8.64）pg/mL，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平为（177.44±13.60）pg/mL，均低于对照组的（6.52±0.55）g/L、（0.68±0.13）g/L、（0.67±0.14）g/L、（112.74±9.55）pg/L、（202.49±14.68）pg/mL，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴治疗TS效果显著，可加快症状缓解，促进血清学指标复常，安全有效。

【关键词】 抽动-秽语综合征 地牡宁神口服液 可乐定透皮贴 血清学指标 安全性

[Abstract] Objective： To explore the effect of Dimu Ningshen Oral Liquid combined with Clonidine Transdermal Patch in the treatment of children with Tourette's syndrome （TS）. Method： A total of 60 children with TS admitted to Ganzhou Maternal and Child Health Hospital from January 2021 to July 2022 were randomly divided into two groups， with 30 cases each group. The control group was treated with Clonidine Transdermal Patch， and the observation group was added with Dimu Ningshen Oral Liquid， both treated for 6 months. The clinical efficacy， symptom improvement time， serological indexes and safety of the two groups were compared. Result： The total effective rate in the observation group was 96.67%， which was higher than 73.33% in the control group （P<0.05）. The improvement time of motor tic （1.89±0.34） months， vocal tic （1.95±0.28） months， and comprehensive injury symptoms （2.04±0.55） months in the observation group， which were earlier than （2.46±0.57）， （2.48±0.61） and （2.78±0.81） months in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. There were no significant differences in immune function and serological indexes between the two groups before treatment （P>0.05）; after treatment， the level of serum immunoglobulin G （IgG） was （6.05±0.47） g/L， the level of immunoglobulin A （IgA） was （0.49±0.10） g/L， the level of immunoglobulin M （IgM） was （0.51±0.15） g/L， the level of interleukin-12 （IL-12）was （101.15±8.64） pg/mL， and the level of tumor necrosis factor-α （TNF-α） was （177.44±13.60） pg/mL in the observation group， which were significantly lower than （6.52±0.55） g/L， （0.68±0.13） g/L， （0.67±0.14） g/L， （112.74±9.55） pg/mL， （202.49±14.68） pg/mL in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Dimu Ningshen Oral Liquid and Clonidine Transdermal Patch is effective in the treatment of TS， which can accelerate the remission of symptoms， promote the normalization of serological indicators， and is safe and effective.

[Key words] Tourette's syndrome Dimu Ningshen Oral Liquid Clonidine Transdermal Patch Serological indicators Safety

抽動-秽语综合征（TS）是一种神经类精神障碍，90%以上的TS患儿于2～12岁发病，病因未明[1]。TS以多个部位反复出现运动型抽动伴发生性抽动为主要特征，且多数患儿伴有不同程度注意力缺陷、强迫症，严重影响认知功能与生长发育[2]。目前，临床对于TS尚无特效治疗方法，多采取西医进行基础治疗，有一定效果，但存在不良反应、停药易复发等不足，加之患儿年龄小，身体器官尚未发育成熟，难以耐受不良反应，导致服药依从性下降，影响治疗效果。中医认为抽动病属于“抽搐”“肝风”等范畴，病位在肝，阳动有余，且阴静不足，病机在于肝气失调[3]。地牡宁神口服液是中药制剂，有宁神益智、滋补肝肾等功效，适用于肝阳偏旺的多动急躁、神思涣散等病症。可乐定透皮贴是一种α2-肾上腺素能受体激动剂，可通过抑制中枢神经系统蓝斑区突触前去甲肾上腺素合成，减轻抽动症状[4]。本研究选取2021年1月—2022年7月赣州市妇幼保健院收治的60例TS患儿，通过分组对照，探究地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴的治疗效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取赣州市妇幼保健院2021年1月—2022年7月收治的TS患儿60例，纳入标准：符合TS诊断标准；中医诊断符合文献[5]《中医诊断学》、文献[6]《中医儿科学》中相关标准；年龄3～14岁。排除标准：入组前自行服用药物或在外院接受诊治；合并广泛性发育障碍；精神发育迟缓；器质性精神障碍。按随机数字表法分为两组，各30例。本研究经医学伦理委员会审核通过。患儿家属均签订知情同意书。

1.2 方法

两组患儿均采取常规心理、行为治疗，根据具体情况予以药物治疗，注意观察药物不良反应，有异常及时处理。对照组予以可乐定透皮贴片（生产厂家：蚌埠丰原涂山制药有限公司，批准文号：国药准字H10900082，规格：2 mg）治疗：根据体重予以固定剂量可乐定透皮贴，20～40 kg为1 mg/周，41～60 kg为1.5 mg/周，>60 kg为2 mg/周。以后视患者情况逐渐加大剂量，最大剂量不超过6 mg/周，药贴贴在患儿双侧耳后，每周更换1次，持续6个月。观察组在上述基础上口服地牡宁神口服液（生产厂家：烟台巨先药业有限公司，批准文号：国药准字B20020255，规格：10 mL/支），年龄3～5岁，5 mL/次，3次/d；年龄6～14岁，10 mL/次，3次/d，持续治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效：使用耶鲁综合抽动严重程度量表（YGTSS）评价治疗前后的运动性抽动、发声性抽动、综合性损伤症状，其中运动性抽动与发声性抽动，从抽动强度、频度、次数、干扰度、复杂度5个方面评价，均计0～5分，综合性损伤则以10分为1个等级，共5个等级，0～50分，评分越低症状越轻[7]。根据治疗前后YGTSS量表评分减少情况评价疗效，痊愈：YGTSS减分率≥80%；显效：YGTSS减分率50%～79%；好转：YGTSS减分率30%～49%；无效：YGTSS减分率不足30%；痊愈+显效+好转=总有效。（2）症状改善时间：记录两组患儿运动性抽动、发声性抽动、综合性损伤症状改善时间；即YGTSS减分率达50%～79%为症状改善。（3）血清学指标：治疗前后抽取两组患儿空腹肘静脉血3 mL，离心获得血清后以比浊法检测血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）的水平变化；采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-12（IL-12）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（4）安全性：记录皮疹、过敏、心电图、肝肾功能异常等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0分析所得数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组男19例，女11例；年龄4～14岁，平均（9.85±2.11）岁；体重19～48 kg，平均（33.53±6.29）kg；病程1～8年，平均（5.06±1.34）年。对照组男18例，女12例；年龄3～14岁，平均（10.03±2.47）岁；体重20～49 kg，平均（32.84±6.38）kg；病程2～10年，平均（5.39±1.55）年。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率较对照组高（字²=4.706，P=0.030），见表1。

2.3 两组症状改善时间比较

观察组运动性抽动、发声性抽动、综合性损伤症状改善时间均早于对照组（P<0.05），见表2。

2.4 两组血清学指标比较

治疗前两组IgG、IgA、IgM、IL-12、TNF-α水平差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组IgG、IgA、IgM、IL-12、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组均较对照组低（P<0.05）。见表3。

2.5 两组安全性比较

两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（字²=0.218，P=0.641），见表4。

3 讨论

TS病因尚不明确，临床认为是由神经生化、遗传、心理因素、环境因素等多种因素相互作用所致的结果[8-9]。TS一般于儿童时期发病，患儿临床表现复杂，包括肌肉痉挛、抽动所致的运动性抽动和发声性抽动，如不及时治疗，还可造成记忆损害，影响日常生活与学习，并导致不同程度的心理问题，严重阻碍患儿社交[10-13]。临床应予以TS早期诊断，并开展合理治疗，以改善病情，减轻疾病不良影响，促进患儿身心发育[14-15]。

现代医学对于TS仍然以药物治疗为主，配合行为、心理治疗，由于TS治疗周期较长，长期用药会产生皮疹等多種副作用，影响患儿依从性与治疗效果，部分患儿家属因担忧不良反应而选择停药，导致疾病反复发作，不利于病情转归[16-18]。可乐定为α受体激动剂，能直接激动下丘脑与延脑的中枢突触后膜α2受体，促使抑制性神经元激动，减少中枢交感神经冲动传出，进而对外周交感神经活动产生抑制作用，目前多用于高血压治疗中。将可乐定用于TS患儿，可通过刺激抑制性突触α2前受体，阻止去甲肾上腺素进入大脑，并减少甲肾上腺素释放，抑制抽动行为的产生。可乐定透皮贴经皮肤表面给药，药物在控释膜的控制下可持续1周以恒定的速度透过皮肤进入机体循环，产生全身性治疗作用，从而充分发挥药效[19]。可乐定透皮贴的给药方式，能最大限度避免口服给药的不良反应，药物不经消化道，可避免消化液等对药物的分解作用，同时避免药物对消化道的刺激，安全性高。此外，可乐定透皮贴为外贴用药，给药方便、操作简单、不良反应少，每周仅需更换1次即可，易于患儿及家属接受。但TS治疗难度较大，乐定透皮贴起效较慢，部分患儿症状缓解尤为缓慢，仍需进一步优化治疗方案。本研究中，观察组总有效率较对照组高，症状改善时间较对照组早。提示地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴能增强TS治疗效果，加快症状改善。地牡宁神口服液是由熟地黄、山药、知母、玄参、牡蛎、龙骨、枸杞子、山茱萸、五味子、炙甘草制成的中成药，按照《内经》中君臣佐使的组方原则，可发挥滋阴补肾的功效。方中君药熟地黄有填精充髓、培补肝肾之效，五味子、山茱萸、枸杞子、山药等臣药，具有益精明目、固精敛汗、养肝滋阴、补脾益阴的作用；知母、牡蛎、龙骨、玄参为佐药，能镇静安神、平肝潜阳、清润心肺、滋阴降火；炙甘草为使药，可调和诸药，全方共奏宁神益智、滋补肝肾之功效，与可乐定透皮贴联用能增强效果，改善症状。TS的发病不仅与遗传、中枢神经异常等因素有关，还与免疫异常有关。细胞因子与免疫蛋白球在细胞免疫和体液免疫中有重要作用，目前发现的主要细胞因子有白介素、肿瘤坏死因子等。细胞因子参与机体组织免疫炎症，并与神经内分泌系统共同维持机体内环境稳定，当机体免疫异常，细胞因子会呈现高表达水平，导致机体出现病理性改变。本研究结果显示，治疗后观察组IgG、IgA、IgM、IL-12、TNF-α水平均低于对照组。提示地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴可改善TS患儿血清学指标，增强机体免疫。现代药理学研究显示，地牡宁神口服液方中的龙骨能够增强机体免疫，促进损伤组织修复[20]；牡蛎多糖可增强机体非特异性细胞免疫；甘草多糖不仅能诱导B细胞分化，还对IgG、IgA、IgM的分泌有积极的调节作用[12]。将可乐定透皮贴与地牡宁神口服液联合运用，能发挥协同增效的作用，有效调节机体免疫功能，改善临床症状。本研究结果还显示，两组不良反应比较无差异，表明地牡宁神口服液联合可乐定透皮贴在TS患儿治疗中安全性较高。

综上所述，将地牡宁神口服液、可乐定透皮贴联合用于TS患儿治疗中，能明显改善抽动性症状，调节机体免疫功能，不良反应少。

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