芪贝消痈汤治疗幽门螺杆菌阳性胃溃疡临床研究

王 婧,秦燕鸿,刘 刚,李国霞

(河北省沧州中西医结合医院,河北 沧州 062650)

胃溃疡系由胃部受幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)感染或长期服用非甾体消炎药等,致使胃黏膜受损而形成的溃疡性疾病,临床常见胃部疼痛、恶心、胃部灼烧感等症状,久不治疗会引发溃疡严重炎性反应致穿孔或上消化道出血等症状,危及生命[1]。HP感染作为胃溃疡致病因的独立因素,目前常用抗生素、质子泵抑制剂及胃黏膜保护剂予以治疗,在根除HP的基础上即可促进溃疡愈合,但受制于长期服用药物致耐药性产生,且引发多种不良反应[2-3],故引入中医药进行佐治,探究其可行性。HP阳性胃溃疡在中医理论中属于“脾胃湿热证”,其病机主要为脾胃受湿热邪气侵入,致运化停滞,消化吸收功能失司,而出现胃脘胀痛、恶心呕吐等症状,故以“健脾利湿、清热消痈”为主要治则。据研究报道,以黄芪为君药配伍治疗胃溃疡患者,能有效修复胃黏膜,改善脾胃运化功能[4],同时能有效减少HP阳性率,降低再次感染风险[5]。由此本研究以黄芪为君药,配伍浙贝母、黄连、苦参、蒲公英等药物拟定芪贝消痈汤,以“清热利湿消痈”缓脾胃湿热之标,以“健脾补中”和脾胃虚弱之本,探究其临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获医院伦理会审批,选取本院2020年1月至2022年12月收治的96例HP阳性胃溃疡患者为研究对象,按照随机数字表法分为对照组48例和观察组48例。两组溃疡部位、溃疡直径等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者一般资料比较

病例纳入标准：①符合《消化性溃疡中西医结合诊疗共识意见》[6]中关于胃溃疡的诊断标准;②符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中脾胃湿热证的中医辨证标准,主症：胃脘胀痛、恶心呕吐、嗳气反酸、胃脘烧灼感,次症：尿少尿黄、大便黏滞不畅、大便稀溏、舌红苔黄腻、脉濡数,符合任意2项主症,参照次症,即可诊断;③幽门螺杆菌检测为阳性;④患者及家属理解并配合治疗,已签署知情同意书。排除标准：①合并胃穿孔及出血伴随幽门梗阻等严重症状者;②合并上消化道及胃部重度异型增生或癌变者;③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍或恶性肿瘤者;④存在食道、胃及十二指肠手术史者;⑤存在入组4周前服用胃溃疡相关药物者;⑥存在对研究所用药具过敏史者;⑦妊娠期或哺乳期女性。本研究已经我院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用西医药物治疗,雷贝拉唑钠肠溶片(国药准字H20020330)口服,10 mg/次,2次/d;枸橼酸铋钾胶囊(国药准字H20023422)口服,0.6 g/次,2次/d;阿莫西林胶囊(国药准字H52020236),1.0 g/次,2次/d;克拉霉素分散片(国药准字H19990375)口服,0.5 g/次,2次/d;上述药物均服用4周。

1.2.2 观察组：在对照组基础上联合芪贝消痈汤治疗,组方构成如下。黄芪20 g,蒲公英、浙贝母各15 g,苦参、海螵蛸、人参、柴胡各12 g,白及9 g,黄连、蒲黄、五灵脂、甘草各6 g,三七粉3 g,水煎后取滤液500 ml,分早晚两次服用,1剂/d,共服4周。

1.3 观察指标

1.3.1 中医症候积分：于治疗前及治疗4周后,依据《中药新药临床研究指导原则》[7]对脾胃湿热证症候胃脘胀痛、恶心呕吐、嗳气反酸、胃脘烧灼感进行评分,按照严重程度由轻至重,以0～3计分。

1.3.2 胃镜检查：于治疗前及治疗4周后,行胃镜检查,记录包括溃疡直径、底部厚苔面积、溃疡周围黏膜充血面积及再生上皮面积。

1.3.3 氧化应激指标：于治疗前及治疗4周后,取空腹肘部静脉血3 ml,以3600 r/min离心15 min后留血清,以酶联免疫吸附法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),采用硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(NO)水平。

1.3.4 炎性反应指标：于治疗前及治疗4周后,取空腹肘部静脉血3 ml,以3600 r/min离心15 min后留血清,以双抗夹心-酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)水平。

1.3.5 核因子κB阳性表达率：于治疗4周后,采用免疫组化SACB法测定核因子κB(NF-κB)阳性表达率,切片染色前行柠檬酸缓冲液高温、高压抗原修复,其余操作依试剂盒要求完成,阴性对照中以PBS缓冲液替换一抗,阳性对照选取已知胃溃疡HP阳性切片。采取双盲法,由两名病理医师独立评分,由两项评分组成,一项为高背景下观察染色强度,计分细则：无着色计0分、染色弱计1分、染色清晰计2分、染色强计3分;另一项为单例观察5处高倍视野,每处视野内计数100个细胞,计分细则：阳性细胞<10%计0分,10%～25%计1分,25%～50%计2分,>50%计3分,上述两项之和为结果,以0～1分为阴性,≥2分为阳性。

1.3.6 HP根除及复发情况：于治疗后1个月,通过14C呼气试验检测,结合细菌学、病理组织学等方法观察HP细菌是否根除,同时治疗后12个月进行随访,以胃镜检查显示原病变部位再发溃疡或其他部位新发溃疡为复发判断标准,以记录根除人数及复发人数。

1.4 疗效标准 结合《中药新药临床研究指导原则》[7]中关于脾胃湿热证临床症状及内镜结果[8],内镜下溃疡分期为活动(A)期、愈合(H)期及疤痕(S)期,其中疤痕期依据不同状态分为S1期：溃疡缺损区域完全被覆再生上皮组织,黏膜皱襞平滑且向中心聚集,S2期：再生上皮显著增厚,黏膜呈集中像,制定如下疗效评价标准。痊愈：临床症状基本消失,内镜检查显示为S1期;显效：临床症状明显好转,胃部显示轻度炎症,内镜检查显示为S2期;有效：临床症状稍有好转,内镜检查下溃疡面积减少≥50%,显示为H期;无效：临床症状未见好转,经检查下溃疡面积减少<50%。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,采用卡方检验;计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表2。治疗4周后,观察组临床疗效为93.75%,高于对照组的79.17%,经比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后中医症候积分比较 见表3。治疗4周后,两组胃脘胀痛、恶心呕吐、嗳气反酸、胃脘灼烧感症候积分降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后中医症候积分比较(分)

2.3 两组治疗前后胃镜检查结果比较 见表4。治疗4周后,两组溃疡直径、底部厚苔面积及周围黏膜充血面积较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05);两组再生上皮面积较治疗前升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。

表4 两组治疗前后胃镜检查结果比较

2.4 两组治疗前后氧化应激指标比较 见表5。治疗4周后,两组血清MDA水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05);两组血清SOD及NO水平较治疗前升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。

表5 两组治疗前后氧化应激指标比较

2.5 两组治疗前后炎性反应指标比较 见表6。治疗4周后,两组血清TNF-α、IL-8、MMP-9、TIMP-1水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。

表6 两组治疗前后炎性反应指标比较

2.6 两组治疗后NF-κB阳性表达、HP根除及复发情况比较 见表7。治疗4周后,观察组NF-κB阳性表达率为22.92%,复发率为6.25%,分别低于对照组的43.75%、20.83%(P<0.05);观察组HP根除率为93.75%,高于对照组的70.83%(P<0.05)。

表7 两组治疗后NF-κB阳性表达、HP根除及复发情况比较[例(%)]

3 讨 论

HP感染胃部定植于胃黏膜表面后,通过刺激大量胃液分泌,引发胃黏膜炎性应激,造成胃黏膜上皮细胞异常增殖或凋亡,进而破坏胃壁结构,诱发胃溃疡[9]。结合HP阳性胃溃疡患者临床症状,在中医理论中属于“痞满”“胃脘胀痛”等范畴,因其邪气即HP入侵脾胃,外邪蕴结中焦,热蕴毒生,湿阻脾脏,致脾脏运化失司,胃络受损而失和降,不分清浊,引发痞满、胃脘胀痛之症,外邪宿居久矣,然脾为后天之本,脾胃虚弱致气血不足,致脏腑失和,故该病治则以“健脾利湿,清热消痈”为主。

芪贝消痈汤遵循“以痈论治”理论,采用以“消”祛痈、以“托”退毒、以“补”和中之法,清脾胃湿热、解毒消痈,修复溃疡,健脾和胃,强化胃黏膜功能,进一步缓解溃疡症状。方中黄芪为君药,主司健脾和中、托毒生肌之效;黄连、苦参、蒲公英与浙贝母为臣药,均苦寒,旨以清脾胃湿热、解毒消痈;佐药人参辅以补脾之功,海螵蛸、白及以收敛之性,司止血之功与生肌之效,蒲黄、五灵脂、三七粉以行散之性,缓胃脘之肿胀疼痛,柴胡疏肝促疏泄,通达气机,缓解痞满之症;甘草为使药,既能清热解毒,补脾和胃,兼具调和药性,增强药效。结合本研究结果,治疗4周后,观察组临床疗效为93.75%,显著高于对照组的79.17%,两组各中医症候积分及胃镜检查结果较治疗前均有改善,再生上皮面积显著高于对照组。分析其原因,现代药理研究发现黄芪皂苷与黄芪甲苷可通过改善胃黏膜受损大鼠胃黏膜上皮细胞超微结构,进而增强其屏障作用,修复胃部受损结构,缓解胃溃疡症状,同时黄芪总苷可抑制H+,K+-ATP酶及胃蛋白酶活性,缓解胃酸刺激作用,以实现保护胃黏膜功效[10];黄连中总生物碱通过抑制HP感染致胃黏膜细胞凋亡,实现保护胃黏膜作用[11]。由此说明,芪贝消痈汤能通过修复胃黏膜结构,促进溃疡愈合,有效改善HP阳性胃溃疡患者临床症状。

SOD是一种具有抑制与防御自由基损伤的抗氧化酶,据研究报道,HP阳性胃溃疡患者体内常伴随自由基过多生成或清除不足致氧化应激反应升高情况,进而损伤胃黏膜,形成炎症[12],而自由基主要通过脂质过氧化作用破坏胃黏膜,生成大量脂质过氧化物MDA。NO为存在血浆中具有强大抗氧化作用的因子,通过松弛血管平滑肌,调节胃黏膜血流量,进而实现有效保护胃黏膜的作用,因此NO、SOD与MDA可作为氧化应激严重程度及组织受损程度的评价指标[13-14]。据报道,HP阳性胃溃疡患者体内因氧化应激致炎性反应增强,上调IL-8、TNF-α及MMP-9、TIMP-1水平[15-16],其中IL-8为诱导HP感染炎性反应的主要细胞因子,TNF-α为炎症启动因子,MMP-9因其过度表达,具有破坏胃黏膜完整性,损伤其结构的作用,TIMP-1水平在机体遭受感染时,因MMP-9水平升高而上调表达,引起胃黏膜屏障连续性病变[17-19]。结合本研究结果,治疗后两组患者氧化应激反应和炎症状态均较治疗前明显改善,且观察组改善效果更突出。分析其结果,据现代药理研究证实,黄芪总皂苷通过有效上调SOD与NO水平表达,降低MDA含量,实现修复大鼠胃黏膜,改善胃黏膜血流量的作用[20];黄连总生物碱具有上调血清NO水平作用,其作用机制通过抑制NO诱导型NOS-2表达,促进NO组成型cNOS活性,实现上调NO水平,同时抑制炎性因子TNF-α,减弱胃部炎性反应,进而保护胃黏膜[21]。由此可见,芪贝消痈汤能有效降低HP阳性胃溃疡患者氧化应激反应,抑制炎性反应,缓解溃疡炎症并改善胃部疼痛及灼烧感,进而促进溃疡愈合。

NF-κB是一种以非活性状态存在于胞浆中的转录因子,当受TNF刺激后激活易位至胞核处,与特定基因启动区域上序列结合后,能调控炎性介质、趋化因子,进而参与炎性反应与应激反应等,因此胃黏膜损伤会上调NF-κB高表达,进而诱发炎症介质活性升高,加重炎性反应[22-23]。本研究结果表明,治疗4周后观察组NF-κB阳性表达率显著低于对照组,结合现代药理研究结果,黄芪通过抑制NF-κB通路表达,能有效改善胃壁结构,促进溃疡愈合[24];白及多糖具有下调NF-κB基因表达水平,进而抑制炎性因子分泌,缓解炎症[25]。由此可知,芪贝消痈汤通过抑制NF-κB通路表达,降低HP阳性胃溃疡患者炎性反应,进而促进溃疡愈合。

综上所述,芪贝消痈汤通过抑制氧化应激反应,下调NF-κB基因表达水平,有效缓解HP阳性胃溃疡患者临床症状,促进溃疡愈合,且具有稳定性。