温阳扶正方治疗晚期结肠癌脾肾阳虚证临床研究

王江业,张倍宁,孙国良,魏小果

(甘肃省人民医院,甘肃 兰州 730099)

结肠癌是一种起源于结肠内黏膜上皮的恶性肿瘤,其发病率、病死率均较高[1-2]。相关研究表明,早期手术治疗结肠癌五年生存率高达80%,然而因该病早期无典型症状,多数患者确诊时已为晚期[3]。FOLFIRI化疗方案为治疗晚期结肠癌的重要手段,其可延长患者生存时间,但由于化疗药物的不良反应和抗药性的问题,加上患者体质较弱等因素影响,单一的化疗方案在临床应用中存在一定的限制[4]。近年来,中药凭借多靶点、多途径的优势已广泛应用于结肠癌等多种恶性肿瘤。研究[5]认为,结肠癌归属于“肠风”“肠覃”等范畴,晚期患者多表现为本虚标实之证,以瘀、湿、毒、热为标,以正虚为本,临床多表现为脾肾阳虚证,应以温补脾肾阳气、健脾益气为治则。温阳扶正方出自《金匮要略》,由肉桂、鹿角胶、炙麻黄等多种中药组成,具有温补肾阳、健脾益气之功。已有研究[6]证实,肝动脉化疗栓塞术联合温阳扶正方可改善脾肾阳虚证肝癌患者症状,疗效确切,且能够改善患者生存质量。目前,有关温阳扶正方应用晚期结肠癌脾肾阳虚证的研究报道有限,且其联合FOLFIRI化疗方案是否可提高治疗效果尚不清楚,鉴于此,本研究特取96例晚期结肠癌脾肾阳虚证患者为研究对象,期望为增强晚期结肠癌患者临床疗效提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择晚期结肠癌脾肾阳虚证患者96例,采用随机数字表法将其分成观察组和对照组各48例。该研究经医院医学伦理委员会批准。观察组中男27例,女21例;年龄45～76岁,平均(60.41±6.27)岁;病程1～3年,平均(2.02±0.38)年;TNM分期：Ⅲ期26例,Ⅳ期22例;肿瘤分化程度：低分化19例,中高分化29例;合并基础疾病：高血压15例,冠心病4例,糖尿病9例。对照组中男30例,女18例;年龄46～78岁,平均(59.27±6.52)岁;病程1～3年,平均(2.05±0.39)年;TNM分期：Ⅲ期28例,Ⅳ期20例;肿瘤分化程度：低分化17例,中高分化31例;合并基础疾病：高血压17例,冠心病6例,糖尿病7例。两组一般资料比较差异无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。西医诊断标准[7]：黏液血便、体重降低、腹痛、电子肠镜显示肠腔突出性占位、大便形状变细、肛门指诊排除痔疮。中医脾肾阳虚证诊断标准[8]：喜温喜按、面色少华、胃纳减少、五更泄泻或次数频多、苔薄白、腹痛绵绵、脉沉细、大便溏薄、畏寒肢冷、消瘦乏力。病例纳入标准：①符合结肠癌中西医诊断标准[7-8];②TNM分期Ⅲ-Ⅳ期;③预计生存时间>3个月;④均为首次就诊者,既往未进行放化疗等任何抗肿瘤治疗;⑤均签署知情同意书。排除标准：①精神障碍者;②肿瘤脑转移者;③肝肾功能严重障碍者;④伴有肠梗阻、急性肠炎、肠穿孔、重度感染者;⑤对本研究治疗药物过敏者;⑥凝血功能障碍者;⑦合并其他类型原发性肿瘤者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用FOLFIRI化疗方案。每两周的第1天治疗1次。将400 mg/m2注射用亚叶酸钙加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中,静脉滴注2 h;将180 mg/m2盐酸伊立替康注射液加入500 ml 0.9%氯化钠注射液中,静脉滴注90 min;静脉推注400 mg/m2氟尿嘧啶注射液;接着静脉泵入氟尿嘧啶,每日1200 mg/m2,持续2 d。两周为1个化疗周期,患者共治疗3个化疗周期,治疗期间若患者无法耐受或治疗时间截止则终止化疗。

1.2.2 观察组：在对照组的基础上接受温阳扶正方治疗。方剂包括：鹿角胶、肉桂、干姜、白术、炙麻黄各10 g,茯苓、制附子、熟地黄各20 g,黄芪30 g,炙甘草、吴茱萸各6 g。上述药物加水煎煮,取汁300 ml,1剂/d,2次/d,每次150 ml。21 d为1个疗程,治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候评分：治疗前后分别参照文献[9]对上述中医证候进行评估,按照症状严重程度分为重度(3分)、中度(2分)、轻度(1分)、无(0分),计算中医证候总评分,分值越低(总分为24分)代表患者症状越轻。

1.3.2 血清因子：分别于治疗前后抽取患者3 ml肘静脉血,离心分离血清(时间：15 min,半径：6 cm,转速为3500 r/min),通过酶联免疫吸附法测定血管内皮生长因子(VEGF)、糖链抗原50(CA50)、胸苷激酶1(TK1),试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。

1.3.3 免疫功能：治疗前后分别抽取患者肘静脉血4 ml,通过Facs Canto型流式细胞仪(美国BD公司)测定CD3+、CD4+、CD8+、自然杀伤细胞(NK)水平。

1.3.4 肝肾功能：治疗前后分别抽取患者肘静脉血4 ml,同上述方法收集血清,通过酶联免疫吸附法测定丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST),试剂盒均由北京伊塔生物科技有限公司提供。

1.3.5 不良反应：治疗期间,记录两组神经毒性、恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损伤等不良反应。

1.4 疗效标准 治疗后对两组临床疗效进行评价,包括疾病稳定、完全缓解、疾病进展及部分缓解[10]。临床缓解率为部分缓解与完全缓解的占比之和。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,采用卡方检验;计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者中医证候评分比较 两组治疗前中医证候评分分别为(15.17±2.78)分、(15.43±2.31)分;两组治疗后中医证候评分分别为(10.02±1.65)分、(6.14±1.06)分。两组治疗后的中医证候评分均降低,且观察组更低(均P<0.05)。

2.2 两组患者血清因子比较 见表1。治疗后,两组血清VEGF、CA50、TK1水平均降低,且观察组更低(P<0.05)。

表1 两组患者血清因子比较

2.3 两组患者免疫功能比较 见表2。两组治疗后的CD3+、CD4+、NK水平均降低,但观察组更高,两组比较差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗后的CD8+水平均升高,但观察组更低,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者免疫功能比较(%)

2.4 两组患者肝肾功能比较 见表3。两组治疗前后的ALT、AST、SCr、BUN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后的血清ALT、AST、SCr、BUN水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者肝肾功能比较

2.5 两组不良反应比较 见表4。观察组不良反应总发生率为31.25%,比对照组的58.33%低,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组不良反应比较[例(%)]

2.6 两组临床疗效比较 见表5。观察组临床缓解率为47.92%,高于对照组的20.83%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组临床疗效比较[例(%)]

3 讨 论

研究指出,结肠癌早期通常没有明显的症状,早期诊断难度较高,当患者出现消瘦、便血等症状时,往往肿瘤已发展至晚期,丧失最佳治疗时机[11-12]。FOLFIRI化疗方案集成了不同药物,能够从多个角度攻击肿瘤细胞,具有相对较高的缓解率和生存期,使得晚期结肠癌患者的生活质量得到显著改善,但长期使用可能会出现肿瘤细胞耐药的现象,加之化疗药物会损伤机体免疫功能,临床应用受限[13]。

中医学指出,结肠癌虽病位处于大肠,但与肾、脾等脏器关系密切,其中脾虚为结肠癌发展与发生的关键因素[14]。相关研究[15-16]指出,贪凉饮冷,伤及脾阳;或老年体弱久病者,素体脾虚湿盛;或结肠癌日久脾虚邪陷;脾阳根在肾阳,化生精微及脾之健运均需要肾阳温煦的帮助,脾阳亏虚或脾虚日久常累及,发为脾肾阳虚之证,肾虚不化或脾虚不运,精微失布,水湿停蓄,凝而不散,积久酿毒,毒、湿、瘀、痰互结,蕴阻肠腑,肠络瘀滞,形成积块。故脾肾阳虚为晚期结肠癌的发病之本,毒、湿、瘀、痰互结为标,临床上应以祛瘀、行气、温补脾肾、化痰、除湿为治则。温阳扶正方由肉桂、鹿角胶、炙麻黄等构成,其中肉桂具有温经散寒、通络活血之功;鹿角胶具有滋阴补肾、化瘀止血之功;炙麻黄具有发汗解表之功;干姜具有温通散寒之功;白术具有健脾益气之功;茯苓具有利水渗湿之功;熟地黄具有补肾益精、滋阴补血之功;黄芪具有益气固表之功;吴茱萸具有温中止血之功;炙甘草可补益气血、调和诸药。诸药合用,可滋阴补肾、益气固表、温经散寒、行气化瘀、健脾益气。研究[17-19]指出,CA50是一种糖类抗原,在结肠癌的诊断和治疗过程中,可以判断疾病的进展和复发情况;VEGF是一种重要的促血管生成因子,它通过刺激新血管网络的形成,在肿瘤的生长、转移和营养供应等过程中起着重要作用,晚期结肠癌是一种高度依赖血管生成的肿瘤,因此VEGF与晚期结肠癌的发生和发展密切相关;TK1是一种细胞增殖相关酶,属于DNA合成所需核苷酸的转移酶,与细胞增殖代谢密切相关,在肿瘤细胞增殖时,TK1的表达水平常常会升高,其可用于评估结肠癌的疾病进展和预后。本研究中,治疗后观察组血清VEGF、CA50、TK1更低,提示FOLFIRI化疗方案联合温阳扶正方可降低晚期结肠癌脾肾阳虚证患者血清因子水平。本研究中,治疗后两组血清ALT、AST、SCr、BUN水平对比差异无统计学意义,提示FOLFIRI化疗方案联合温阳扶正方治疗晚期结肠癌脾肾阳虚证,不影响患者的肝肾功能。温阳扶正方具有温补益气、活血化瘀等作用,可以改善患者的体质和免疫功能,促进机体内环境的平衡,从而达到肝肾保护的效果。本研究中,治疗后观察组CD3+、CD4+、NK水平更高,CD8+水平更低,提示FOLFIRI化疗方案联合温阳扶正方可改善晚期结肠癌脾肾阳虚证患者免疫功能。分析原因为FOLFIRI化疗方案中所使用的化疗药物可能会导致晚期结肠癌细胞表面抗原发生改变,使得癌细胞逃避免疫监视,进而打击免疫系统,而现代药理学研究[20-22]表明,鹿角胶中含有多种氨基酸、微量元素和蛋白质等有效成分,可提高机体免疫力、促进细胞恢复、加速组织修复;炙麻黄、吴茱萸能够加速新陈代谢,提高身体免疫力[23-24]。本研究中,治疗后观察组中医证候评分更低,观察组临床缓解率高于对照组,分析原因为,FOLFIRI化疗联合温阳扶正方能够对多个环节产生协同作用,从而达到更好的治疗效果。本研究显示观察组不良反应总发生率低于对照组,分析原因为,在化疗过程中,由于化疗药物对正常细胞也有一定的毒性,容易使患者的身体出现阴虚阳亢等症状,温阳扶正方中的干姜、肉桂、鹿角胶等均具有行气化湿、温中散寒的作用,能够缓解患者恶心、呕吐等不良反应[25-26]。

综上所述,FOLFIRI化疗方案联合温阳扶正方治疗晚期结肠癌脾肾阳虚证疗效确切,提高免疫功能,降低VEGF、CA50、TK1表达。