消痰散结方联合卡培他滨治疗晚期胃癌临床研究

朱 晶,王琦苑,钱 蓉,李成银

(湖北省中医院 湖北中医药大学附属医院 湖北省中医药研究院,湖北 武汉 430061)

胃癌在各种消化道肿瘤的发病率中居于首位,胃癌患者术后2～3年内的复发转移率较高,而晚期胃癌患者发生复发转移后,平均中位生存期仅有8～10个月,且转移的部位与浸润深度不同,会对应引起剧烈疼痛、出血、消瘦、纳差、恶病质等表现[1-2]。因此,预防和控制晚期胃癌复发转移,对延长患者生命时间和改善生存质量,有非常重要的意义。中医学将胃癌归属“噎膈”“痞满”“胃痛”等范畴,因七情、饮食、外邪等因素长期影响所致,属本虚标实之证,脾虚为本,气滞、痰凝、血瘀、邪热为标。现代中医医家将中医学痰证理论结合胃癌生物学研究成果,提出以消痰散结法“从痰论治”胃癌,以提高生存质量、延长生存期,实现带瘤生存[3]。本研究通过探讨消痰散结方联合卡培他滨维持化疗对晚期胃癌复发转移的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选自2020年2月至2022年2月间收治的晚期胃癌患者80例,随机抽取平均分为两组,各40例。对照组男24例,女16例;年龄48～76岁,平均(65.27±2.59)岁;病程6～18个月,平均(10.26±2.73)个月;体重40.2～72.6 kg,平均(57.68±6.69)kg;有既往胃癌手术史28例,无胃癌手术史12例;按肿瘤分化程度：低6例,中13例,高21例;按肿瘤节点转移分期系统(TNM)：Ⅲ期27例,Ⅳ期13例。观察组男22例,女18例;年龄50～78 岁,平均(66.03±2.56)岁;病程7～19个月,平均(10.61±2.69)个月;体重39.8～72.8 kg,平均(58.12±6.72)kg;有既往胃癌手术史29例,无胃癌手术史11例;按肿瘤分化程度：低7例,中14例,高19例;按TNM分期：Ⅲ期28例,Ⅳ期12例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过医院伦理委员会论证批准。

西医诊断标准：参考《胃癌诊疗规范(2018年版)》关于晚期胃癌的诊断标准[4],满足以下条件。①临床表现：呕吐、恶心、嗳气、反酸、食欲减退、黑便等;上腹隐痛或饱胀感,餐后加重;胃部疼痛;可出现乏力、贫血、黄疸、发热、体重减轻、严重消瘦、恶病质。②体征：腹水征;可扪及上腹部肿块;上腹部深压痛;胃肠梗阻表现;脐部肿块;直肠前窝肿物;锁骨上窝淋巴结肿大。③经X线气钡双重对比造影、腹部超声检查、电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等检查辅助诊断,并经超声引导下穿刺活检进行肿瘤TNM分期。

中医诊断标准：参考《中医内科学》痰湿凝结证的辨证标准[5],主症：胸闷痞满,呕吐痰涎,进食发噎,咽喉痰核;次症：食欲减退,头身困重,面色萎黄,口淡无味,大便溏薄;舌苔薄腻,舌淡红,脉滑。

病例纳入标准：①符合上述中西医诊断标准,并经影像学检查辅助诊断和病检确诊;②TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期;③卡氏(KPS)评分≥60分;④预计生存时间>3个月;⑤年龄48～78岁;⑥未曾接受过放化疗;⑦生命体征平稳;⑧自愿签署本次试验知情同意书。排除标准：①合并肝、肾、心、脑、肺等器官功能衰竭或器质性病变;②合并幽门梗阻、上消化道出血等无法进食者;③合并造血系统异常;④存在严重电解质、酸碱紊乱;⑤存在明显出血倾向、凝血功能异常者;⑥合并其他恶性肿瘤者;⑦有类固醇药物长期治疗史;⑧依从性较差,精神异常者。脱落标准：①病情突然进展、恶化,意识不清或昏迷,无法继续用药者;②中途转院者;③病亡者。

1.2 治疗方法 两组患者皆给予常规化疗,注射用氟尿嘧啶(国药准字H20051138),静脉滴注,按体表面积每日300 mg/m2,连续治疗5 d;多西紫杉醇(国药准字H20053622),静脉滴注,按体表面积每日75 mg/m2,连续治疗5 d;顺铂(国药准字H20056422),静脉滴注,按体表面积每日100 mg/m2,连续治疗5 d;28 d为1个治疗周期,治疗1个周期。

1.2.1 对照组：在上述常规化疗方案上,再给予卡倍他滨片(国药准字H20133365)维持化疗,口服,按体表面积每日1000 mg/m2,最大剂量不高于每日1250 mg/m2,连续治疗14 d后停7 d,3 周为1个治疗周期,治疗1个周期。

1.2.2 观察组：在上述治疗基础上,加用消痰散结方治疗,组方：鸡内金、制天南星、茯苓、法半夏各15 g,陈皮12 g,蜈蚣3条,全蝎、炙甘草各6 g;随症加减：恶心呕吐者,加代赭石、旋覆花各6 g;食欲不振者,加生麦芽10 g;烧心反酸者,加煅瓦楞6 g;失眠多梦者,加合欢皮10 g;热毒炽盛者,加龙葵、山慈菇各10 g,半枝莲30 g;胃阴不足者,加麦冬、玄参、地黄各10 g;瘀血凝结者,加川芎、水蛭各10 g;1剂/d,以1200 ml水煎至300 ml,分2份,早晚各服1份150 ml,每两周根据病情变化调整药方。

1.3 观察指标

1.3.1 血清肿瘤标志物：治疗前后分别留取患者静脉血样本10 ml,第一份血液样本以1000 r/min,离心10 min将血清和血浆分离,采用全自动免疫分析仪(LUMIPULSE G1200),以酶联免疫吸附试验(ELISA)法,检测血清中肿瘤标志物癌胚抗原(CEA),试剂盒由上海心语生物提供;采用化学发光法,检测血清中糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原50(CA50),CA199、CA125试剂盒由武汉赛培生物提供,CA50试剂盒由北京科美生物提供。

1.3.2 KPS评分：治疗前后采用KPS量表评价患者的生存质量,以10分为1个等级,100分为正常,0分为死亡[6]。

1.3.3 血清基质金属蛋白酶3(MMP-3)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)：第二份血液样本,以2000 r/min,离心10 min将血清和血浆分离,采用全自动免疫分析仪(LUMIPULSE G1200),以ELISA法检测血清MMP-3、MMP-9水平,试剂盒由上海联迈生物提供。

1.3.4 T细胞亚群：第三份血液样本,常规抗凝和采用淋巴细胞分离液处理后,筛出外周血中的单核细胞液,仪器采用流式细胞仪,检测T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+的表达水平。

1.3.5 化疗不良反应：以CTCAE v3.0作为化疗期间不良反应的评定标准[7],包括肝肾功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应、静脉炎等。

1.3.6 复发转移：以治疗后1年内影像学复查结果作为复发的评估标准,既往手术切除病灶部位出现区域淋巴结复发;以TNM分期作为转移的评估标准,出现N1,代表有淋巴结转移;出现M1,代表有远处转移。

1.4 疗效标准 近期疗效参考实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版[8]。完全缓解(CR)为维持≥1个月,瘤体完全消失;部分缓解(PR)为维持≥1个月,瘤体体积缩小≥50%;稳定(SD)为维持≥1个月,瘤体体积缩小范围在25%～49%;进展(PD)为瘤体体积增大>25%。疾病控制率=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示,非等级资料以χ2检验比较,等级资料以Z检验比较;计量资料以均数±标准差表示,采用t检验;P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者复发转移及生存情况比较 见表1。治疗后1年内,对照组患者中发生远处转移9例(骨转移1例、肝转移3例、腹腔转移5例),未复发转移18例;观察组患者中发生远处转移4例(骨转移1例、胰腺转移1例、肝转移2例),未复发转移30例。两组间总复发转移率、1年生存率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者治疗后1年内复发转移及生存情况比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较 见表2。两组间治疗前血清CEA、CA199、CA125、CA50表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后血清CEA、CA199、CA125、CA50表达水平均有所下降,观察组下降更明显,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.3 两组患者治疗前后KPS评分及血清MMP-3、MMP-9表达比较 见表3。两组治疗前KPS评分及血清MMP-3、MMP-9表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后KPS评分明显提升,且提升程度明显大于对照组(P<0.05);两组治疗后的MMP-3、MMP-9表达水平均有所升高(P<0.05),但对照组升高幅度更大,组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后KPS评分及血清MMP-3、MMP-9表达比较

2.4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较 见表4。两组治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有所升高(P<0.05),CD8+水平有所下降(P<0.05);对照组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所下降(P<0.05),CD8+水平有所升高(P<0.05),组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.5 两组患者近期临床疗效比较 见表5。观察组的疾病控制率明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者近期临床疗效比较[例(%)]

2.6 两组患者化疗期间不良反应比较 见表6。观察组化疗期间不良反应总发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 两组患者化疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

据相关研究统计,胃癌患者在行根治术后发生复发转移的概率可高达70%～80%,术后平均复发时间在22.2～24.3个月[9]。化疗是目前治疗晚期胃癌的主要手段,卡培他滨维持化疗是目前使用较多的一种方案,其不良反应相对较小,属于氟尿嘧啶类化疗药物,能直接通过胃肠道吸收起作用,在癌组织内转化为氟尿嘧啶,抑制癌细胞的DNA合成,从而抑制其增殖,控制癌症病情进展[10]。但不建议长时间和大剂量使用,可产生耐药性,并对肝肾功能和消化系统功能有一定损害[11]。

中医学将胃癌纳入“积聚”“癥瘕”“胃反”“噎膈”“胃痛”等范畴,认为其病机复杂,可由年老体虚、七情郁结、宿疾受累、饮食不节、外感六淫等因素所致,属本虚标实之证,脾虚为本,气滞、痰凝、血瘀、邪热为标[12]。中医认为胃癌的不同阶段其辨证分型有所不同,术后早中期以脾虚为主,晚期以气血双虚为主,化疗期间则常见为脾肾不足[13]。《医学正传》中有：“自热成积,自积成痰,痰挟瘀血,遂成窠囊,此为痞痛噎膈翻胃之次第也”,指出诸病机因素,可直接伤及胃络,久拘急结成瘀滞,胃失所养,脾土不健,水谷运化无权,津水输布失司,聚于中焦成痰湿,痰瘀互结,久生邪热。《疡科心得集》中也有：“癌瘤者,非阴阳正气所结肿,乃五脏瘀血浊气痰滞而成”,认为痰邪与肿瘤的产生有着密切关系。现代医家继承以往“痰证”理论,结合现代肿瘤生物学研究成果,构建了“胃癌痰证学说”,认为“痰”既为肿瘤发生之病理因素,也为肿瘤进展之推动原因,“痰”随气血而动,可达四肢百骸、达五脏六腑、达肌肤腠理,此理论对应胃癌的侵袭转移特性[14]。中医认为化疗药物为寒凉之品,久用会损伤脾胃,正气受损,中焦失和,则痰湿内生,气机受阻,则瘀结脉络,故化疗日久会加重本虚,痰湿蕴结于内,反致病情进展[15]。现代中医学家提出了胃癌“从痰论治”理论,结合临床实践,研究表明消痰散结法用于晚期胃癌治疗,可有助降低化疗不良反应,提升患者的生存质量,延长生存期,实现长期带瘤生存的目标[16]。

本研究在常规化疗基础上加用消痰散结方治疗,统计结果显示,观察组总复发转移率明显低于对照组,1年生存率明显高于对照组;治疗后KPS评分、肿瘤标志物表达水平改善均明显优于对照组;疾病控制率明显优于对照组,化疗期间总不良反应率明显低于对照组,提示消痰散结方在提升近期疗效和1年生存率、控制复发转移、降低化疗不良反应和改善生存质量方面,均占明显优势。本研究所使用的消痰散结方是由《济生方》的导痰汤进行化裁而来,方中以法半夏、制天南星为君药,以消痞散结、燥湿化痰、止呕降逆。现代药物研究证实[17],法半夏对癌细胞有靶向抑制的作用,从而发挥抗肿瘤效果;现代药物研究也证实[18],制天南星含丰富的抗癌物质,对多种肿瘤细胞均有明显的抑制作用,还有改善小鼠免疫功能的作用。以茯苓为臣药,利水渗湿、健脾益胃;鸡内金、陈皮、蜈蚣、全蝎均为佐药,鸡内金和陈皮可理气化痰、消积化滞,气行则血行、痰化,导滞则利于痰浊通泄,鸡内金还可增加食欲、消食化积,促药食吸收;全蝎可通络止痛、散结攻毒、息风止痉。现代药物研究证实[19],全蝎成分可通过影响肿瘤细胞的降解基底膜、黏附穿膜等能力,从而抑制肿瘤生长和侵袭;蜈蚣可以毒攻毒,通络散结,相关药物研究发现[20],蜈蚣蛋白能通过直接破坏癌细胞的细胞膜,从而杀死癌细胞,对小鼠实体型肿瘤的生长有明显抑制作用。炙甘草为使药,调和药性,缓和方中有毒药物的毒性,减少其损伤胃气之不良反应。全方共奏健脾理气、化痰燥湿、消痞散结之功。

本研究提示消痰散结方可能通过方剂中药物的抑制肿瘤生长、杀灭肿瘤细胞和调节免疫功能等作用,从而有效降低复发转移发生率;而单纯卡培他滨维持化疗对免疫功能有一定抑制。相关研究中指出[21],血清MMP-3、MMP-9的表达含量与胃癌细胞的转移能力间存在正相关关系。MMP-3又称间充质溶解素,除了可对层粘连蛋白、黏蛋白、纤维连接蛋白有降解作用,还可激活与肿瘤转移、浸润相关的E钙黏蛋白、基质蛋白酶等,在肿瘤发生、发展及转移中均有着重要的作用;MMP-9属于分泌型的基质金属蛋白酶,可对组成血管基底膜的Ⅳ型胶原有降解作用,促新生血管生成,在肿瘤的转移和浸润中起着推动作用。相关研究表明[22-23],TNM分期越高,淋巴转移程度越高,MMP-9表达越高,显示其可提示肿瘤的转移、浸润及分化程度。而相关药物研究指出[24],消痰散结方中药物成分,可通过使胃癌细胞黏附分子的表达受到抑制,降低其在转移和浸润过程中的异质性黏附力,发挥出抑制肿瘤转移的作用。消痰散结方中药物成分,具有明显的健脾理气、调和脾胃、利水燥湿的作用,脾主运化,乃后天之本,健脾理气,则三焦通畅,水谷气化得司,痰湿自化,瘀阻自通,痞满可除,达到扶正祛邪、调节阴阳平衡的目的[25]。

综上所述,晚期胃癌患者采用消痰散结方联合卡培他滨维持化疗,可有助调节机体免疫力,降低复发转移率,预防或减少治疗期间不良反应,提高生活质量。