儿童T淋巴母细胞淋巴瘤35例临床分析

李远方,殷楚云,姚强华,杜伟闯,李碧云,王玮琳,路娜丹,王叨

(郑州大学第一附属医院 儿童血液肿瘤科,河南 郑州 450052)

淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma,LBL)是一组起源于不成熟前体T细胞或B细胞的高侵袭性肿瘤,是儿童及青少年时期第二常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas,NHL)类型,占NHL的25%～30%,其中T淋巴母细胞淋巴瘤(T-lymphoblastic lymphoma,T-LBL)占LBL的70%～80%[1]。急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)与LBL具有相似的生物学及形态学特征,2008年WHO将急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和LBL一同归为前驱B淋巴母细胞型白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)和前驱T淋巴母细胞型白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)。随着类ALL方案应用,T-LBL的疗效较前提高,但仍存在10%～20%复发/难治患者,预后较差[2]。T-LBL发病率低,尚缺乏大样本量的统计资料。本研究通过对郑州大学第一附属医院收治的35例T-LBL患儿的临床特征、诊断、疗效、预后相关因素进行分析总结,探讨影响T-LBL预后的因素,为该病的临床治疗提供参考和经验,提高临床医生对该疾病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2014年8月至2022年2月郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科收治的35例T淋巴母细胞淋巴瘤患儿为研究对象。(1)纳入标准:①患儿年龄<18岁;②经组织病理学检查证实为T-LBL。(2)排除标准:①先天性或获得性免疫缺陷病;②既往在外院有化疗史;③确诊后放弃治疗。通过病历系统搜集患儿的临床资料,包括患儿年龄、性别、B症状、胸腔积液、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平、临床分期、骨髓及中枢神经系统累积情况、免疫组化结果等。该研究已获得医院伦理委员会批准(2023-KY-0216)。

1.2 诊断及治疗

本研究中患儿均通过组织病理学活检及免疫组化结果确诊为T-LBL,或者细胞学(骨髓/体液) 检查结果提示淋巴系统肿瘤且免疫表型结果提示为T-LBL。以St.Jude分期系统为标准进行分期[3]。治疗方案采用改良BFM-95儿童淋巴母细胞型NHL治疗方案[4]。

1.3 疗效评估

按照儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗标准中疾病状态评估标准进行评估[4]。完全缓解:CT/MRI、脑脊液及体检均未发现残留肿瘤迹象,骨髓涂片<5%幼稚淋巴细胞、或经病理证实残留病灶无肿瘤细胞,并维持1个月以上。部分缓解:肿瘤缩小>50%,但未达完全缓解,无新发或重新进展病灶,骨髓涂片<5%幼稚淋巴细胞、脑脊液必须无肿瘤细胞,并维持在1个月以上。无进展:所有可检测病灶减少<50%,无新发病灶或重新进展。进展:原有疾病状态基础上的进展或出现新病灶。复发:完全缓解后再次出现新发病灶。

1.4 随访

随访日期至2022年9月1日,通过电话、住院病历及门诊就诊信息对患儿进行随访。随访内容包括患儿的一般状况、是否发生进展/复发、死亡的日期。无事件生存(event-free survival,EFS)期为自诊断之日起至疾病进展/复发、出现二次肿瘤、任何原因死亡的时间。总生存(overall survival,OS)期为自诊断之日起至死亡或随访终点的时间。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床特征

35例符合入组标准而纳入本研究。其中,男24例,女11例,男女比例2.18∶1。诊断中位年龄9(7,11)岁。首诊时临床表现:发热8例,咳嗽13例,腹痛、腹胀2例,胸痛6例,呼吸困难8例,颈部淋巴结肿大14例,纵膈占位20例,累及鼻咽部1例。骨髓受累7例,中枢神经系统浸润2例。 LDH<500 U·L-117例(48.6%)、LDH≥500 U·L-118例 (51.4%)。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患儿分别为1例、25例、9例。35例患儿基本临床特征如表1所示。

表1 35例T-LBL患儿的临床特征、预后及单因素分析结果

2.2 免疫组织化学及基因检测

免疫组化指标检测阳性率如表2所示。35例T-LBL患儿中3例患儿的外周血或病理组织进行了基因检测,其中2例患儿检测出突变基因,分别为SF3B1基因突变和JAK1、JAK3、PHF6基因突变。

表2 免疫组化指标阳性率

2.3 治疗及预后

35例T-LBL患者均仅行化疗。诱导治疗33 d后,完全缓解25例(71.4%),部分缓解10例(28.6%)。共有7例患儿(20.0%)复发,4例患儿死亡(11.4%)。随访中位时间32.1(15.6,63.1)个月,3例患儿失访,失访率8.6%。失访患儿末次随访均显示持续缓解状态。35例患儿3年OS率和EFS率分别为85.6%和74.4%(图1)。单因素分析显示,不同性别、是否有B症状、是否有胸腔积液、LDH水平是否≥500 U·L-1、不同分期对EFS的差异无统计学意义。但女性患儿的OS率低于男性患儿OS率,差异有统计学意义(P=0.002);初诊时LDH≥500 U·L-1组患儿的OS率低于LDH<500 U·L-1组患儿,差异有统计学意义(P=0.029);复发患儿的OS率低于未复发患儿,差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

图1 35例T-LBL患儿总生存率和无事件生存率

2.4 复发患儿生存分析

7例患儿复发中位时间为10.9(5.0,28.0)个月。1例骨髓复发,2例中枢神经系统复发,4例原发部位复发。本研究共4例发生死亡,均为复发后死亡,其中3例为复发后放弃治疗死亡,1例为复发化疗后骨髓抑制合并脓毒血症死亡。35例不同分期患儿治疗结果汇总如表3。复发患儿3年OS率为38.1%(图2),复发后中位生存时间为4.9(1.1,24.1)个月。

图2 7例复发T-LBL患儿OS率

表3 35例T淋巴母细胞淋巴瘤患儿治疗结果(n)

3 讨论

T-LBL在儿童中发病率较高,约占儿童NHL的1/3[1]。本研究病例中以男性多见,男女比例为2.18∶1,发病的中位年龄为9岁,97.1%的患儿在初诊时即为Ⅲ期或Ⅳ期,初诊时有骨髓累及的7例(20.0%),有中枢神经系统累及的2例(5.7%),这些临床特征与国外报道[5-7]一致。T-LBL可累及全身各处淋巴结,最常累及颈部淋巴结及纵膈,常有纵膈占位发生。本研究病例中57.1%患者有纵膈肿块,国内一项报道中108例LBL患者(包括92例T-LBL),只有52%出现纵膈肿块[8],国外报道119例T-LBL患者有80%表现为纵膈肿块[9]。这些差异可能是由于评估纵膈肿块时应用不同的影像学方法造成的。

免疫组织化学是T-LBL诊断和鉴别诊断的重要手段。T-LBL主要泛表达T淋巴细胞标记如CD2、CD3、CD5、CD7和不成熟标记如TdT、CD34、CD99、CD10、CD4、CD8和Ki-67。本研究病例绝大多数表达TdT(91.4%)、CD99(100.0%)、CD7(100.0%)、CD3(94.2%),部分表达CD10(55.6%)、CD21(47.6%)、CD34(32.0%),少数表达PAX-5(4.5%)、CD20(11.8%)、CD30(12.5%)、MPO(16.0%),与国内外研究[10-11]一致。通常可选用CD3、CD7、PAX-5、CD20用于鉴别来源T细胞或B细胞。TdT提示淋巴细胞处于细胞发育的前期,是LBL最特异和敏感的标志物,约90.0%的T-LBL表达TdT[5],TdT阴性时对T-LBL的诊断具有挑战性。当形态学支持LBL且TdT阴性时,若CD34阳性可直接诊断。极少数情况下二者均为阴性,可补充检测CD10、CD99和CD1α,常会有阳性出现[11]。本研究中TdT阳性率为91.4%,有3例病例TdT阴性,均另行CD34、CD10、CD99检测,最终确诊为T-LBL。

随着类急性淋巴细胞白血病的化疗方案被普遍应用于LBL,T-LBL的疗效得到不断提高,3年EFS率达到75%～80%[12-13]。北京儿童医院采用改良BFM-90方案的BCH-2003-LBL 方案,72例T-LBL患儿的3年EFS率为78.5%[14],上海儿童医学中心报道70例LBL患儿(含5例B-LBL)的5年EFS率为64.1%[15]。国外一项含79例T-LBL儿童的一项研究中,3年EFS率可达到86%,3年OS率达到89%[7]。本研究患儿3年EFS率和OS率分别为74.4%和85.6%,与国内治疗水平相当,但与国外先进治疗中心相比生存率仍略低于后者,这可能与经济水平差异、患儿随访时间较短、患儿复发后放弃治疗比例较高有关。对于复发/难治T-LBL患儿,其生存期短,预后差。国外一项研究显示复发患儿3年OS率仅14%[16],本研究共有8例患儿复发,复发患儿3年OS率38.1%。本研究共有4例患儿死亡,其中1例患儿开始治疗后3个月即复发,复发1个月后因脓毒血症死亡,提示早期复发患儿预后极差;另外3例患儿复发后放弃治疗。目前对于复发/难治T-LBL尚未有统一治疗标准,异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,alloHSCT)能够降低晚期复发率,可作为挽救治疗的措施[9]。一些新药的应用如奈拉宾可有效改善其预后[17]。

关于与儿童T-LBL预后相关的临床因素,目前国内外报道不一,并未形成共识。在大多数儿童T-LBL研究中,未发现与患儿预后相关的临床因素[10],但也有研究显示年龄、性别、LDH水平、中枢神经系统受累、早期缓解情况等与预后相关[10,14]。本研究中单因素分析结果显示,女性患儿3年OS率低于男性患儿3年OS率,初诊时LDH≥500 U·L-1组患儿的OS率低于LDH<500 U·L-1组患儿,复发患儿的OS率低于未复发患儿。关于性别对T-LBL患者预后的影响,各研究报道结果不同。国外一项关于性别、年龄对儿童青少年非霍奇金淋巴瘤治疗结果影响的研究显示,在T-LBL患者中,女性患者的5年EFS低于男性患者[6],与本研究结果相似。这可能是由于女性青春期与男性相比较早,性激素与生长激素水平存在差异,进入青春期后女性拥有更高的脂肪量,这些差异可能会影响药物的分布容积,从而影响药物浓度,最终影响不同性别患者的预后[18]。目前,关于性别对T-LBL患者的影响,仍然很难得出确定性的结论。需要大样本汇总分析,尤其需要从分子遗传学方面研究不同性别之间的差异,以进一步探讨性别对T-LBL患者预后的影响。超过90%的T-LBL患儿在初诊时即为Ⅲ期或Ⅳ期,Ⅰ期和Ⅱ期患儿占比少,疾病分期不足以区分T-LBL危险度。目前,T-LBL仍然缺乏有效的分层系统,需要更多的预后预测因子对T-LBL进行危险度分层,以防止过度治疗和化疗长期毒性损害。

为寻找能够预测T-LBL预后的因素,T-LBL的分子遗传学特征越来越受到关注,更多研究表明NOTCH1/FBXW7突变[19]和6号染色体长臂等位基因杂合性缺失(loss of heterozygosity 6,LOH6q)[20]是预测T-LBL预后的候选标志物。NOTCH1/FBXW7突变与治疗反应良好有关,LOH6q与不良结局和复发风险增加高度相关,它们有望成为区分T-LBL危险度分层的因子。本研究中有3例患者进行了基因检测,共检测出4个突变基因,其中JAK1、JAK3、PHF6突变可能与T-LBL有关。JAK1、JAK3突变可能导致JAK/STAT通路激活,促进肿瘤的发生发展;PHF6在成人T-LBL中的突变率在25%～53%,可能与成人T-LBL预后良好相关[21],其在儿童群体中的突变情况未有大样本数据报道。

4 结论

T-LBL患儿中男性多于女性,常有纵膈占位和淋巴结肿大,绝大多数患儿诊断时即为Ⅲ期或Ⅳ期。本研究发现女性患儿、高LDH、复发是影响T-LBL患儿预后不良的因素。本研究为单中心研究,样本数少,存在局限性,仍需多中心、前瞻性研究来证明影响T-LBL预后的相关因素。复发T-LBL患儿预后差,死亡率高,可以高强度化疗二次缓解后尽早行造血干细胞移植,提高生存率。该病目前缺乏有效的危险度分层因子,随着细胞遗传学及分子生物学的不断深入研究,逐渐发现一些影响T-LBL预后的因素,但仍需进行大样本研究深入探讨,这也是T-LBL今后的研究方向之一。