肿瘤治疗患者的QT 间期监测及临床风险评估

成思瑶 耿旭红 潘烁 王莉 王妍 曹友钰 刘彤

心电图QT 间期代表了心室除极与复极的时程,由于实测的QT 间期易受心率的影响,故临床常采用校正的QT 间期(corrected QT interval,QTc)。当QTc 延长时,心室复极储备降低,复极离散度增大,易引发尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes, TdP)。 QT 间期延长的原因可分为遗传性及获得性：遗传性QT 间期延长为先天性离子通道疾病,多见于儿童及青少年;获得性QT 间期延长的影响因素较多,包括药物、电解质紊乱及缓慢的心室率等。 本文结合国内外现有研究进展,就肿瘤治疗相关的心电图QT 间期的测量、影响因素、QT 间期延长程度分级、相关药物及监测治疗进行综述。

1 QT 间期的测量与校正

1.1 QT 间期的测量

QT 间期的测量范围是从QRS 波的起点到T 波终点。 由于QT 间期延长与潜在致死性室性心律失常密切相关,美国食品药品监督管理局(FDA)于2005 年10 月发布了QT 间期延长临床研究的设计、实施、分析和解释相关指南[1]。 测量QT 间期的关键在于：①QRS 波起始的识别;②导联的选择;③对性别、QRS 波持续时间及心率的影响进行校正。 有研究认为,QT 间期应在Ⅱ和V5导联上测量[2]。 目前,新一代数字心电图机已广泛应用于临床,数字心电图机对QRS 波及QT 间期的测量采用时间对齐和叠加,能更准确地评估QRS 波群的起始及T 波的结束[3],基本解决了导联的选择问题,但对于QT 间期延长的患者须进行人工验证和复核。

当T 波和U 波重叠时建议人工测量QT 间期,T波的结束点为T 波降支的延长线与TP 段的交点。若出现振幅明显偏大的U 波,应测量QTU 间期。

考虑到室内阻滞时的QRS 波持续时间较长,建议采用JT 间期评估心室的复极时间。 由于心率对QT 间期的影响较大,临床采用校正的JT 间期即JTc,一般JTc≤0.39 s。

1.2 QT 间期的心率校正及公式选择

目前,广泛用于临床的QTc 校正公式为Bazett公式,即实测的QT 间期常用QTcB 表示。国内多数心电图机的自动报告软件默认使用该公式,当心室率为60 次/min 时,实测的QT 间期=QTcB。 然而,Bazett 公式已被证实高估了心率加快时的QTc[4-6]。

RICHARDSON 等[7]对Bazett 和Fridericia 及Framingham 公式进行了比较,发现应用Bazett 公式计算所得的QTc 相关不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)分级高于其他公式。 对于肿瘤患者,推荐使用Fridericia 公式,已证实其在高心率和低心率下较其他公式误差更小[1,7]。

2 QT 间期的影响因素

2022 年ESC 发布的相关指南提出QT 间期的延长与众多因素相关,这些因素可分为两大类：可纠正因素和不可纠正因素[8]。 可纠正因素包括抗心律失常药物(Ⅰ、 Ⅲ类抗心律失常药物)、抗生素、抗真菌药、抗抑郁药、利尿剂、阿片类药物、止吐剂、抗组胺药等的使用,以及窦性心动过缓、电解质紊乱(如低钾血症、低镁血症、低钙血症)。 不可纠正因素包括急性心肌缺血、年龄＞65 岁、基线QT 间期延长、猝死家族史、先天性遗传性长QT 综合征(long QT syndrome, LQTS)、女性、肝肾功能受损、晕厥或药物诱导TdP 的个人史、存在心血管疾病(冠心病、心力衰竭、左心室肥厚)病史等。

肿瘤患者出现QTc 延长等心律失常可归因于以下几个因素：电解质异常、副肿瘤综合征、肿瘤和心脏病的重叠风险因素以及肿瘤转移至心脏和自主神经系统。 近58%的肿瘤患者至少表现出一种电解质或酸碱异常,以低钙血症最常见[9-11]。 另外,肿瘤本身、放化疗均可增加肿瘤患者心肌缺血的风险,继而导致QT 间期的延长。

3 CTCAE 分级

FDA 推荐使用Fridericia 公式对QTc 延长进行行业分类[12],根据QTc 共分为6 级。 ①0 级：QTc＜450 ms。 ②1 级：450 ms ≤QTc≤480 ms。 ③2 级：481 ms ≤QTc ≤500 ms。 ④3 级QTc ≥501 ms。⑤4 级：发生TdP。 ⑥5 级：出现死亡事件。

一般人群中QTc 正常值的99%上限为男性450 ms 和女性460 ms。 当QTc 男性＞470 ms 而女性＞480 ms 时,诊断为QT 间期延长;当QTc≥500 ms时,发生TdP 的风险增加2～3 倍。 尽管肿瘤治疗期间QTc≥500 ms 时TdP 的发生率较低,但QTc 延长至480 ms 时需要密切监测。

4 致QT 间期延长的抗肿瘤药物及辅助治疗药物

多项研究表明,许多抗肿瘤药物与QT 间期延长相关,这些药物多是通过影响KCNH2基因(也称为hERG基因)编码的IKr通道功能或钠钾离子交换等方式,导致QT 间期延长[13-15]。

三氧化二砷主要用于治疗复发性或难治性急性早幼粒细胞白血病[16],可明显缓解甚至治愈90%的患者[17-18]。 然而各种研究表明,三氧化二砷可抑制内质网中hERG 的表达,从而影响QTc[2],心室复极异常和QT 间期延长是其最常见的不良反应,有些患者甚至可能出现恶性心律失常,如TdP[19-20]。QT 间期延长通常发生在用药最初几周,并在治疗后第8 周恢复正常[15]。

蒽环类药物常被用于治疗乳腺癌、肉瘤和儿科恶性肿瘤,其心脏毒性可表现为心律失常和左心室功能障碍。 蒽环类药物也可导致QT 间期延长,且在停止治疗后仍可增加TdP 的风险[21-22]。 有研究认为蒽环类药物导致的QTc 延长与随后的左心室功能障碍之间存在密切关联[23],但仍需进一步研究证实。

氟尿嘧啶可用于许多常见的恶性肿瘤(如乳腺癌和结肠癌)的治疗,其心脏毒性可表现为心绞痛和冠状动脉痉挛,而缺血可诱发心律失常。 氟尿嘧啶可使QTc 发生轻度延长[15],但卡培他滨作为5-氟尿嘧啶的前体药物,目前尚未见到其引发QTc 延长相关心律失常的报道[24]。

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)已广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤的治疗,可通过直接抑制磷酸肌醇3 激酶或抑制上游激酶导致QT 间期延长[25]。 一项涉及618 例肿瘤患者、18 种TKI 的回顾性研究显示,应用TKI 后1/3的患者可出现QTc 延长,近半数的QTc 延长等级较高[26]。 在三代BCR-ABL TKI 中,帕纳替尼与心力衰竭和多种心律失常(包括QTc 延长)相关;阿西米尼与动脉缺血事件、心力衰竭、高血压和QTc 延长有关[27]。 在血管内皮生长因子受体TKI 中,凡德他尼和乐伐替尼与QTc 延长的发生相关性最强[28-29]。在表皮生长因子受体TKI 中,奥希替尼的心血管毒性尤为明显。 THEIN 等[30]的研究中,奥希替尼的使用与4.9%的3 级或更高级别的CTCAE 发生率相关,包括急性心肌梗死、射血分数降低的心力衰竭和瓣膜性心脏病,接受奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者发生QT 间期延长的可能性高出2.6 倍。MAIMAITITUERSUN 等[31]的研究表明,吉非替尼同样会增加肿瘤患者QTc 延长的风险,QTc 延长可以预测个体心血管不良事件和全因死亡率。

抗微管剂紫杉醇常用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的治疗,可导致心力衰竭、血压改变、心律失常等心脏毒性反应[32]。 王蕊等[33]研究显示,患者应用紫杉醇后可发生窦性心律失常、ST-T 改变、QT 间期延长等多种心电图异常改变,且这些改变随着年龄增长而增多,但在用药结束后,随着时间推移,上述心电图改变逐渐减少。

恩扎妥林以蛋白激酶C 和磷酸肌醇3 激酶通路为靶点,抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤诱导的血管生成,是一种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂,已常规用于弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者的治疗。 体外研究、临床前数据均表明,恩扎妥林及其主要活性代谢物LSN326020 有延长QT 间期的潜在作用,而临床研究也得出了同样的结论[34-35]。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通常用于治疗血液系统恶性肿瘤,例如T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。 多项研究表明,该类药物与QT 间期延长有关。SPENCE 等[36]开展的体内研究显示,组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导的心脏复极延长可能部分是由离子通道运输和肌膜定位所需基因的转录变化介导的,在此类药物中帕比司他致QTc 延长的发生率最高[15]。

雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)是一种特殊的抗肿瘤治疗方法,其心血管不良反应可影响前列腺癌患者的预后。 促性腺激素释放激素拮抗剂地加瑞克和CYP17 抑制剂阿比特龙可诱导低钾血症,QT 间期可延长10～20 ms,易诱发TdP[37]。 恩杂鲁胺可通过抑制延迟整流钾电流和长期增强晚钠电流来延长心脏动作电位,与获得性LQTS、TdP 和猝死相关[38]。

蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤的标准治疗药物,其中卡非佐米、硼替佐米与心力衰竭、心房颤动以及QT 间期延长等心血管事件相关[39-40]。

用于黑色素瘤治疗的BRAF 抑制剂,可引发包括高血压、左心室功能障碍、静脉血栓栓塞、心律失常和心电图QT 间期延长等在内的心血管不良反应,其中维莫非尼、达拉非尼与QT 间期延长有关[41]。 研究数据显示,维莫非尼导致的QTc 延长率平均为3.2%,在QTc 延长的病例中2.3%的患者QT 间期＞500 ms,但心律失常的发生率仅为0.06%[42-43]。

曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗主要用于乳腺癌的治疗,两者对QTc 均有显著影响,在首次应用这两种药物时QTc 即可显著延长,且每个用药周期结束后QTc 进一步延长,在第五周期前达到峰值,但药物的心脏毒性作用机制尚不清楚,可能与HER2 信号通路、神经调节蛋白途径的异常及线粒体功能障碍等相关[44]。 这两种药物对QTc 的影响是可逆的,治疗结束后QT 间期可恢复到起始水平[45];其可逆性机制可能与停药后HER2 通路的恢复有关[44]。

肿瘤患者经常使用的其他药物包括镇痛药、抗抑郁药、抗生素和抗真菌药等[10,25,46]。 镇痛药中的美沙酮已被报道过多个QTc 延长和TdP 病例,建议改用低风险的阿片类药物代替;用于治疗神经性疼痛的三环类抗抑郁药去甲替林和阿米替林也可以延长QTc,其他可延长QTc 的抗抑郁药包括选择性血清素再摄取抑制剂西酞普兰和艾司西酞普兰;大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素以及三唑类抗真菌药存在致QTc 延长的风险,氟康唑和伏立康唑具有浓度依赖性QTc 延长特性[25]。 阿奇霉素同样可导致QT 间期延长,并存在增加TdP 发生的风险[47]。

不同药物导致QTc 延长的机制有所区别,心血管毒性作用亦有所不同。 《2022 ESC 肿瘤治疗与心血管毒性指南》根据QTc 延长程度及TdP 发生风险,对抗肿瘤药物进行了危险分层[8]。 见表1。

表1 抗肿瘤药物治疗引起QTc 延长的危险分层

5 肿瘤患者QT 间期监测及管理策略

抗肿瘤治疗前、中、后期均应对QTc 及致QTc延长的危险因素进行评估及监测[7-8,17]。

开始抗肿瘤治疗前,应采集完整的心血管疾病史及详细的用药史,包括基线QTc,尽可能评估及纠正相关风险因素,特别是电解质水平,可针对心血管风险进行分层,规划监测时间表。 此外,肿瘤患者通常接受多种药物治疗,因此检查药物之间可能存在的相互作用至关重要,必要时可调整药物剂量[17]。 此外,临床医师应提高对相关药物的认知水平,以明确会导致QTc 延长的药物清单并制定合理的治疗方案。

在使用可延长QTc 的药物进行抗肿瘤治疗期间,首先,应结合药物的具体剂量、使用方式定期监测心电图及电解质,并注意避免联合应用其他可延长QTc 的药物。 在治疗期间若出现QTc 延长,可参考《2022 ESC 肿瘤治疗与心血管毒性指南》推荐的管理意见调整用药方案和心电监测(表2-3[8])。治疗期间若患者出现相关临床症状、体征或相关指标异常,应及时检查心电图。 其次,应提高患者自身管理意识,指导患者识别头晕、晕厥前期、癫痫发作、低血压、胸痛或心悸等相关症状并及时提供相关咨询建议[2,9,42]。 治疗结束后,仍应结合患者具体情况定期复查心电图。

表2 肿瘤治疗患者QTc 延长和室性心律失常的管理建议

表3 重新开始可延长QTc 的抗肿瘤药物治疗管理建议

如有以下情况,建议进行心脏病专科医生会诊[8]：①基线QTc 异常患者;②接受可导致QT 间期延长的药物治疗的患者、新出现心脏症状(晕厥或晕厥前期、快速心悸或QTc 延长伴新发心动过缓、高度房室阻滞)的患者;③遗传性心律失常患者。

6 小结

QT 间期延长是公认的恶性室性心律失常和心脏性猝死发生的危险因素,与之相关的抗肿瘤药物不计其数。 如何在保持化疗剂量强度的同时,最大限度地降低可能致命的心脏事件的发生风险,对肿瘤医生和心脏病专科医生来说都是共同的挑战。为避免肿瘤患者发生QT 间期延长相关的严重心律失常事件,应在对其常规监测中设置适当的QT 间期阈值,并对抗肿瘤治疗的潜在危害进行风险分层。