蒲公英抗肿瘤研究进展 *

2024-02-19李国旺吴佳伟高秀娟王秀萍吴晨曦江春花

中国中医药现代远程教育 2024年1期

李国旺吴佳伟高秀娟王秀萍吴晨曦江春花※

（1.华北理工大学中医学院，河北唐山 063210；2.河北省农林科学院滨海农业研究所，河北唐山 063299）

近年来，癌症发病率逐渐上升［1］。2020年全球癌症新发病例1929 万余例，其中中国新发癌症456 万余例，占比23.7%，成为全球癌症新增人数最多的国家［2］。中医认为热毒是恶性肿瘤的主要病因之一，对于热毒所引起的恶性肿瘤常采用清热解毒类药物进行治疗；蒲公英作为一种传统的清热解毒药，受到了历代医家的广泛关注。蒲公英菊科植物蒲公英（Taraxacum mongolicumHand.-Mazz.）、碱地蒲公英（Taraxacum sinicumKitag.）或同属数种植物的干燥全草，又名黄花地丁、婆婆丁等。《医林纂要》中记载蒲公英作用广泛，被应用于治疗肿核、疔毒、乳痈等诸多疾患。现代植物化学研究［3］发现，蒲公英不仅富含蛋白质、脂肪酸、氨基酸、维生素及微量元素，同时也包含三萜类、黄酮类、多糖类、甾醇类、有机酚类等多种功效成分。

1 中医学中热证与肿瘤的关系

中医学认为恶性肿瘤是一个全身性疾病在局部的反应，并且发现癌症患者常常伴有局部疼痛、发热、便秘、口渴尿赤、苔黄腻、脉滑数等热证表现［4］。《素问·至真要大论》有言：“诸痛痒疮，皆属于心”；《灵枢·痈疽》亦有言：“大热不止，热胜，则肉腐，肉腐则为脓……故命曰痈”。心主火，为火脏，火热毒是痈肿疮疡的基本致病因素之一。清代吴谦认为，心脾毒火是舌疳发生的主要病因之一。内伤外感皆发热，热毒容易耗伤气津，常常导致患者气伤津亏、痰凝血滞，最终发为积聚、瘿瘤等症［5］。

基于《素问》提出的“热者寒之”治疗原则，临床上多采用清热解毒中药使其内蕴之毒得以清解。现代药理研究［6］发现，某些清热解毒药具有抑癌作用，并且可以调节机体免疫功能［7］，表现出显著的抗炎排毒等作用［8］。例如黄器伟等［9］研究发现蒙花苷（一种野菊花提取物）可在体外抑制人乳腺癌细胞迁移及侵袭。蒲公英作为一种传统的清热解毒药，其清热解毒、消肿散结等功效显著，被历代医家广泛应用。现代研究［10］发现蒲公英含有的多种有效成分，具有明显的抗炎、抗氧化应激、抗肿瘤等作用。

2 蒲公英主要活性成分

2.1 三萜类现代研究发现三萜类化合物（Triterpenoids）可以通过阻滞细胞周期、促进细胞凋亡、调节免疫功能以及细胞毒作用，表现出明显的抗肿瘤作用。Xu L等［11］实验研究发现蒲蒿醇可以通过影响CYP2E1/Nrf2/HO-1 和NF-κB 信号通路，对乙醇诱导的小鼠肝损伤产生抗氧化应激和抗炎反应。研究［12］发现Bauerane（蒲公英根中提取的一种三萜类化合物）可以通过PI3K/AKT转录激活STAT3信号通路，从而使A549人肺癌细胞停滞于S 期，进而诱导癌细胞凋亡。Yang F 等［13］研究发现蒲公英甾醇（TAS）可以抑制NLRP3 炎性小体的激活，并推测其可能是通过调节巨噬细胞mTOR 信号通路发挥的抗炎作用。

2.2 多糖类蒲公英多糖在体内外均有抑制肝癌细胞增殖的作用，研究［14］发现蒲公英多糖无论是在体内和体外均具有显著的抗血管生成作用，其机制可能与通过靶向影响PI3K/AKT 信号通路从而抑制血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达有关。以蒲公英为原料，采用DEAE-52 和SephacrylTMS-200 色谱分离纯化产生2 个水溶性多糖组分DRP1 和DRP2；对它们的肝保护作用进行评估和比较，发现DRP1 和DRP2可通过抑制丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）的生成和提高肝脏谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）、过氧化氢酶（CAT）水平来减轻对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝氧化损伤［15］。此外，DRP1 和DRP2 抗氧化活性的分子机制表明，DRP1 和DRP2 通过降低其抑制蛋白Keap1 的表达，诱导Nrf2的激活，导致下游抗氧化蛋白NQO1和HO-1的表达增强，最终阻止APAP诱导的肝脏氧化损伤［15］。

2.3 黄酮类已有研究［16］证明，黄酮类化合物（Flavonoids）可以通过减少细胞因子释放，抑制促炎介质（NF-κB 级联）表达，使其具有扩张血管、改善血管内皮功能、调节增殖、抑制神经炎症等作用。桑利升等［17］使用蒲公英黄酮类醇提取物对食管鳞癌细胞进行干预，发现其可以显著抑制癌细胞的生长、迁移以及侵袭能力，并且发现该提取物可以有效抑制肿瘤细胞上皮间质转化（EMT）及转移，从而推测其干预EMT 的机制可能与细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路有关。

2.4 甾醇类植物甾醇（Plant sterol）在结构上与动物甾醇（Animal sterol）相类似，现代药理研究［18］发现，甾醇类化合物可以降低血液中胆固醇浓度，具有抗炎、调节生长、调节免疫及抑癌等作用。Couder-García B D C 等［19］研究发现Plant sterol（30 mg/kg 或15 mg/kg）对异种移植小鼠的肿瘤生长有明显抑制作用，并可以诱导肿瘤细胞凋亡；而且使用这种甾醇的健康小鼠的血液生化分析结果证实，该甾醇没有毒性。陈翔等［20］研究发现蒲公英甾醇可以通过抑制SDF-1/CXCR4信号通路，影响基质金属蛋白酶2（MMP-2）及基质金属蛋白酶9（MMP-9）的分泌，最终抑制T24 细胞的迁移及侵袭能力。楚爱景等［21］通过建立大鼠乳腺炎模型，使用低、高剂量的蒲公英甾醇对其进行给药干预后发现，应用蒲公英甾醇干预的大鼠乳腺组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、COX-2 mRNA、磷酸化应激活化蛋白激酶（JNK）、ERK、p38等的表达水平较模型组显著下降，表明了蒲公英甾醇可以通过降低乳腺炎过程中的炎症因子水平，从而发挥抗炎作用。

2.5 有机酸类中药有机酸类化合物作用广泛，如抗炎、抗血栓、抗氧化、抗癌等［22］。Yang N 等［23］研究表明，蒲公英中主要成分之一的TMHM-OAC（主要由咖啡酸、菊苣酸和绿原酸组成）对脂多糖诱导的、气管病变的ICR 小鼠模型的炎症有明显的改善效果，可以降低气管组织炎症细胞数量，显著改善气管上皮细胞核不规则特征，并且研究人员推测它的显著调控作用可能与TLR4/NF-κB信号通路相关。

3 蒲公英抗癌作用

3.1 抑制肿瘤细胞增殖细胞的增殖及分化失调常常是肿瘤发生的主要原因。ERK 是参与细胞存活、分化和生长的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路的主要决定因素；在哺乳动物中，ERK1/2激酶高度特化地调控着细胞增殖。Sigstedt S C 等［24］研究发现DLE（蒲公英叶提取物）水溶液以剂量依赖的方式显著降低了MCF-7/AZ乳腺癌细胞的生长，研究人员推测DLE对细胞增殖的影响可能归因于其抑制了ERK的表达。

3.2 诱导肿瘤细胞凋亡PI3K/Akt 信号通路激活与肿瘤关系十分密切［25］，而ERBB2（HER 家族受体酪氨酸激酶之一）和PI3K/AKT 级联通路异常激活通常与肿瘤发生、耐药和肿瘤进展有关［26］。细胞凋亡是由Caspase 级联途径等不同蛋白激活和（或）抑制的程序性细胞死亡，通过刺激或抑制不同凋亡基因，如Bcl2、P53、AKT1 或BID，可以调控Caspase 通路。研究［27］发现，蒲公英提取物可以有效降低ERBB2、PIK3CA、Bcl2、Pdk1 和Akt1 mRNA 的表达水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

3.3 抑制细胞侵袭及转移EMT在肿瘤发生发展过程中起到了非常重要的作用，因此抑制细胞EMT 介导的肿瘤侵袭是抑制肿瘤的关键。E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达水平的降低被认为是肿瘤发生过程中EMT 的关键步骤。桑利升等［17］通过研究发现，蒲公英黄酮类醇提物可以通过增加E-cadherin 蛋白表达量，减少N-钙黏蛋白（N-cadherin）来阻遏EMT。基质金属蛋白酶类（MMPs）能降解细胞外基质、破坏基底层，导致细胞迁移。郭钦钰［28］研究发现不同浓度蒲公英均可抑制H22 荷瘤小鼠瘤组织的增殖，并可以显著下调肿瘤细胞组织中的MMP-2、MMP-9、转化生长因子-β1（TGF-β1）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表达。

3.4 改善免疫功能免疫功能与肿瘤发生息息相关［29］。吴小丽等［30］研究发现ETM（蒲公英提取物）可以增强小鼠的脾淋巴细胞的增殖能力、自然杀伤细胞活性及巨噬细胞吞噬指数水平，从而显著提升小鼠的免疫功能。