生物制品治疗类风湿关节炎评价新视角

马小涵，黄丽晶，汪飞，李晨辉

1.河北菲尼斯生物技术有限公司，河北省自身免疫病药物研究重点实验室，石家庄 050035；2.石家庄自身免疫药物技术创新中心，石家庄 050035

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种免疫系统疾病［1］，主要特征表现为关节肿胀、压痛、滑膜炎症和骨质破坏［2］及关节滑膜炎性增生，因其病程长、病变呈进展性，晚期常导致关节畸形和功能障碍，是最明显、最常致残的关节炎［3］。RA可导致患者关节活动明显受限甚至躯体残疾、工作能力丧失、生活质量下降、期望寿命降低，给患者本人、家庭和社会均造成巨大的经济负担［4］。因此，对RA 患者采用生物制品治疗后停药复发情况的报道进行综述，并总结了目前临床上主要类别的生物制剂和激酶抑制剂药物停药后的缓解复发情况，以期为临床用药周期及方式提供有效的理论依据及新思路。

1 类风湿关节炎发病机制及治疗手段

RA 患者体内存在大量的自身抗原和抗体。自身抗原是具有免疫原性的自身组织成分，在正常的生理情况下，机体存在针对自身抗原的多种类、低水平的自身反应性T 细胞、B 细胞和抗体，可以清除凋亡过程中产生的变性自身抗原，维持内环境稳定。然而，在患者体内，由于内源性或者外源性因素，导致针对某些自身抗原的反应性增强，产生致病性自身反应性T 细胞、B 细胞活化和高滴度的特异性自身抗体，进而引发病理损伤。

RA治疗领域已有众多药物上市，主要分为传统改善病情抗风湿药csDMARDs，如甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），生物DMARDs 药物，如阿达木单抗、托珠单抗、阿巴西普等，靶向合成DMARDs，如托法替尼等。这些药物作为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂、白细胞介素-6受体（interleukin-6 receptor，IL-6R）抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂以及T细胞共刺激调节剂等发挥作用，进而阻断参与RA发生发展的一系列下游促炎细胞因子，缓解炎症状态（图1）。另外，一些激素和非甾体抗炎药也可用于控制RA症状［5］。

图1 类风湿关节炎发病机制及治疗药物Fig.1 Pathogenesis and therapeutic drugs of rheumatoid arthritis

上述药物中，对RA 改善作用较明显的药物类型为bDMARDs 和tsDMARDs（小分子激酶抑制剂），但是这些药物大多作用于下游通路，仅能够延缓病程，不能从源头上抑制疾病的发生，且停药后易复发，均需要终生用药。由于生物制剂和激酶抑制剂存在较大的安全性风险，临床专家也曾尝试对达到持续缓解标准（治疗最少6个月以上，通常1 年以上）的RA 患者减药甚至停药，但结果发现大多数患者在停药后短期内易复发，需要重新给予治疗。

类风湿关节炎的发生源于疾病相关抗原免疫耐受的打破，自身抗原被抗原递呈细胞递呈，引起自身反应T 细胞和B 细胞的异常激活，这导致细胞因子和自身抗体的产生，进而激活其他细胞，包括单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞，产生促炎细胞因子。核因子κB 的受体激活因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）由滑膜成纤维细胞产生，也可由某些T细胞和B 细胞亚群产生，可以诱导单核细胞分化为破骨细胞。破骨细胞导致RA 患者出现关节糜烂，炎症细胞因子诱导的蛋白酶导致软骨损失，放射学检查显示关节间隙变窄。IL-6抑制剂包括托珠单抗和Sarilumab。TNF 抑制剂包括阿达木单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。阿巴西普抑制T 细胞共刺激。Janus 激酶（JAK）抑制剂包括巴瑞替尼、托法替尼和乌帕替尼。它们作用于多种细胞因子（包括IL-6）信号通路分子，抑制JAK-STAT（Janus 激酶-信号转导器和转录激活器）途径，从而抑制免疫细胞的活化。

2 生物类DMARDs药物

2.1 阿达木单抗

阿达木单抗作为代表性肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）抑制剂，临床已有多年应用史，这类药物上市后显著提高了患者的临床缓解率，但是患者需要终身用药，且尚无支持其停药的证据。

有研究对达到低疾病活动度（DAS28-CRP＜2.7）的RA 患者使用阿达木单抗单药治疗6 个月以上，停药第26 周随访时可见病情加重，第52 周时仅18.2%的患者保持低疾病活动度，复发率达81.8%。采用阿达木单抗联合MTX 开放治疗6 个月以上，对于达到稳定缓解的患者分别给予阿达木单抗联合MTX，或MTX 单药治疗共52 周，考察患者病情复发情况［6］。结果发现，停药12周时，停用阿达木单抗的MTX 组患者复发率达50%；停药28 周时，复发率高达80%，其中53% 的患者DAS28 变化值超过1.2。这些结果意味着阿达木单抗停药12周，约一半的患者会经历复发［7］。

2.2 依那西普

依那西普同样为代表性TNF-α 抑制剂，与阿达木单抗类似，依那西普同样需要患者终身用药，且无法维持停药后的缓解。

一项研究选用MTX 治疗无效的中度活动度RA患者，给予50 mg依那西普联合MTX治疗36周，达到持续的低疾病活动度（DAS28≤3.2）的患者进入后续52周的双盲期（即停药研究期）［8］。结果发现，72.4%的患者进入了双盲期，在88周时依那西普停药组达到低疾病活动度的患者比例为42.6%，达到缓解标准的比例为29.4%。而另一项研究选用同样的方法治疗至少14 个月，结果显示依那西普停药6 周患者即出现复发，停药12 周80%以上的患者复发，停药24 周约90%的患者复发［9］。

上述结果表明，阿达木单抗和依那西普作为TNF-ɑ 抑制剂，可以有效地阻断TNF-ɑ 的致炎作用，使RA 患者降低疾病活动度；然而，由于该阻断主要作用于下游通路，在停药12 周左右复发率达到50%以上，即TNF-ɑ 抑制剂可以缓解疾病活动度但并不能使患者达到长期停药标准。

2.3 阿巴西普

阿巴西普是一种选择性T 细胞共刺激调节剂，与抗原递呈细胞上CD80 和CD8 结合，抑制T细胞的激活，在治疗RA 时具有较好地临床缓解能力。已有文献报道了该药物的停药复发情况，提示阿巴西普仍需要长期治疗且无法停药。

有研究采用皮下注射阿巴西普治疗12 个月，对达到DAS28-CRP＜3.2 的患者停药，观察停药后复发情况［10］。结果发现，在停药12个月时76.44%的患者因复发结束了停药观察，其余患者参与了阿巴西普再治疗，其中达到低疾病活动度的患者停药12 周即有50%以上的患者复发，停药24 周约80%的患者复发。在12个月停药观察期，随着停药时间的延长，各组复发率增高，不能达到长期缓解目标。

2.4 托珠单抗

托珠单抗是一种IL-6 受体拮抗剂，可迅速有效抗炎，阻止骨质破坏。托珠单抗因其较高的临床缓解率在实际治疗中得到广泛应用，已有研究仅支持托珠单抗长期治疗，但尚无依据提示其能够停药。

对MTX 响应差的RA 患者，联合托珠单抗或者单独使用托珠单抗治疗52 周以上，并在第52～104 周对达到维持缓解（DAS28-ESR＜2.6，间隔12 周2 次随访达标）的患者停用托珠单抗［11］。结果表明，停药12 周约50%患者复发；停药24 周约70%以上的患者复发；52 周内停用托珠单抗的患者联合组复发率82.5%，单药组复发率88.5%，且复发患者对托珠单抗重新治疗响应良好。另一项临床研究对长期使用DAMRDs 治疗无效的患者进行托珠单抗单药治疗后停药观察。结果显示，托珠单抗单药治疗达到长期低活动度（DAS＜3.2）患者停药24 周，仅35.1%的患者维持低疾病活动度，复发率约65%；52周时13.4%的患者仅维持低疾病活动度，9.1%的患者维持缓解效果［12］。这些结果显示，托珠单抗在停药24 周后患者复发率都达到了60%以上，持续缓解患者较少，大部分患者疾病活动度升高，不能达到长期缓解效果。

3 小分子激酶抑制剂——托法替尼

由于口服的优势，小分子激酶抑制剂成为RA治疗新一代的里程碑药物，首个以其为靶点的药物托法替尼已有多年临床应用经验，该类药物的特点是起效快，但是停药复发相对也较快。托法替尼作为一种JAK 抑制剂，可有效抑制JAK1 和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。

在一项研究中，对MTX 响应不足的患者，先给予托法替尼联合MTX 治疗52 周，其后达到缓解标准的患者停用MTX 或托法替尼。结果发现，托法替尼停药4 周后，达到缓解的患者比例降低至66.7%，停药12 周降至33.3%，这说明有60%以上的患者停药12 周病情会复发［13］。而短期治疗后即停药的研究表明，托法替尼10 mg 连续给药12 周，此后将患者分为连续给药组（单药/联合MTX）和间断给药组（停药2 周，再给予单药/联合MTX）。结果表明，与连续给药组相比，间隔给药的患者ACR20（参照美国风湿病学会标准参数有20% 的改善）、ACR50（50% 的改善）和ACR70（70%的改善）的达标率明显降低，停药后患者病情加重地更快［14］。

4 展望

随着生物技术的发展，自身免疫疾病的发病机制逐渐被揭示，免疫学的研究进展推动了TNF抑制剂的出现，随后IL-6受体抑制剂、免疫检查点调节剂（阿巴西普）、B 细胞消耗剂（利妥昔单抗）等生物制剂陆续出现。随后引入的关键信号转导途径，特别是JAK激酶抑制剂，进一步扩大了生物技术药物的应用范围。上述药物的出现，大大延缓了类风湿关节炎的疾病进程，并在目前的实践中实现了部分患者药物维持下的疾病缓解。

然而，上述生物药物的停药观察研究结果呈现了2 个重要的特点：①需长期给药才有可能达到停药标准，例如已上市的生物制剂和激酶抑制剂均需要给药至少半年以上，并且一般在持续达到缓解之后，才能达到停药标准；②药物具有较好的缓解病情效果，但在停药后很快复发，对于达到停药标准的患者，停药后12 周的复发率高达50%，停药24 周达70%以上，停药1 年达80%以上。究其原因，以生物制剂和激酶抑制剂为代表的现有治疗手段，主要从RA 发病的共同下游靶点（common final pathway）进行治疗，只能暂时控制RA 患者的疾病症状，并不能从根本上阻断RA患者对自身抗原的识别。尽管患者长期用药（至少6个月，多数1年以上）后病情稳定，实际上只是患者体内炎性环境有所下调后临床症状减轻，抗原对T 细胞的激活能力并未降低，目前的药物仅对T 细胞激活之后下游的炎性信号进行了抑制。因此，患者一旦停药，自身抗原短期内将大量激活致病性T细胞，下游的炎性信号重新活化，患者体内免疫微环境又回到治疗前的状态，推测这是已上市药物停药后患者病情短期内（12 周内）复发的重要原因。类风湿关节炎仍有相当大的未满足需求，包括许多患者对现有药物治疗的部分反应或无反应，无法实现免疫稳态或无药物缓解，且关节组织一旦受损则难以逆转［15］。

无药物缓解是类风湿性关节炎的重要治疗目标［16］，下一个飞跃将是治疗方法的开发，通过最小治疗甚至无药物治疗方案来维持疾病缓解，这依赖于诱导免疫耐受而不是单纯抑制免疫系统［17］。目前，已有研究表明重建免疫耐受有可能通过抑制自身反应性效应T 细胞的活性和数量，阻止自身免疫反应引起的组织损伤；同时诱导调节性T细胞活化和增殖重新建立机体对自身抗原的外周耐受，而不产生广泛的免疫抑制效果，从而彻底阻断疾病的发展，达到持续稳定的无药缓解状态。针对重建免疫耐受的一些探索研究包括自体致耐受树突细胞疗法、自身抗原变构肽、mRNA 疫苗等［18-19］，这些新兴的生物技术有望为自身免疫疾病治疗提供全新疗法，实现重大突破。