计算机辅助三维容积CT 鉴别肺不典型腺瘤样增生和原位性腺癌*

李成州，陈娟，袁永刚，杨静，杨蓉，郭清奎

200336 上海，上海交通大学医学院附属同仁医院 核医学科（李成州、陈娟、杨蓉），胸外科（袁永刚、郭清奎），病理科（杨静）

肺不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）是一个病理学概念，病理显示其为矮柱状或立方细胞沿轻度增宽的肺泡间隔生长的一类增生性病变。国际肺癌研究协会定义AAH为≤5 mm 的磨玻璃密度结节（ground-glass nodule，GGN）。原位性腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）为最早期的肿瘤，沿肺泡贴壁生长，CT 表现为5～30 mm 的纯磨玻璃密度结节（pure ground-glass nodule，pGGN）［1］。虽然2021 年WHO 第5 版肺肿瘤分类，将AAH 和AIS 均归为前驱腺体病变［2-4］，但在病理和临床角度上，AAH 为增生性疾病，可以长期随访，而AIS 为恶性病变，可进一步发展为微浸润腺癌（minimally invasive adenocacinoma， MIA），需要定期随访，且术前与MIA 不易区分，需要相对积极处理［5-6］。目前的研究更多地聚焦在浸润前病变与浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma， IAC）的鉴别［7-13］，诚然，这对临床决策和治疗方案的制订非常重要，但若能够揭示AAH、AIS、MIA 和IAC 各阶段的影像和病理特征，这对研究磨玻璃肺结节癌变的演变进程具有重要意义。对同为前驱腺体病变的AAH 与AIS 的研究表明，两者CT 征象多有重叠［11-12］，不过进一步鉴别诊断的研究却鲜有报道。

本研究收集经手术切除病理证实的病例资料，进行回顾性分析，就AAH 和AIS 的薄层CT 的关键征象并结合三维容积重建高级软件做进一步分析，意在探索可靠的鉴别要点，提高对两者的术前鉴别能力。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析上海交通大学医学院附属同仁医院自2011 年10 月至2023 年6 月期间发现有肺部GGN 并经手术病理证实为AAH 或AIS 的患者。纳入标准: （1）所有病例都已通过手术切除病理证实；（2）术前完成常规胸部CT 扫描，并有0.625 mm 薄层图像；（3）GGN 直径≤3 cm。排除标准: （1）CT 图像有严重伪影，导致病灶不易观察和测量者；（2） 肺内GGN 与血管重叠不能精确测量大小和CT值者。最终纳入387 例肺磨玻璃结节患者，女性296 例，男性91 例，收集的临床资料包括年龄和性别。所有病例均按WHO 年2015 年肺肿瘤分类标准诊断。

1.2 仪器与方法

所有患者均采用美国GE 公司LightSpeed 64排螺旋CT 和Revolution CT 行胸部CT 扫描，常规扫描层厚5 mm，扫描完成后对病灶区域进行层厚1.25 mm 薄层扫描，所有扫描完成后对图像进行0.625 mm 薄层标准模式重建，肺窗和纵隔窗分别采用高分辨率算法和软组织算法。观片条件:肺窗窗位-600 HU，窗宽1 600 HU；纵隔窗窗位50 HU，窗宽400 HU。所有图像经PACS 系统发送到工作站（GE HealthCareAW 4.6）进行分析。

1.3 图像分析及评价指标

由两名熟悉胸部疾病影像诊断的副主任医师对所有病例进行单独阅片、分析及记录其CT 表现。将薄层CT 图像导入GE AW 4.6 工作站Lung VCAR小结节分析软件进行测量，启动 Lung VCAR Single模块，选出病灶层面，对GGN 进行自动分段，显示分段的GGN 以及在 VR 分段视图上，获得由计算机辅助三维容积CT 重建的结节相关参数数据，然后将这些参数数据作为评价指标。

评价指标包括：（1）结节的最大径：三维容积CT 重建后的结节最大长径；（2）结节平均CT 值：三维容积CT 重建中结节体积的平均CT 值；（3）结节体积，通过三维容积CT 重建软件自动计算的结节体积；（4）磨玻璃结节密度分类：pGGN，磨玻璃的比例大于95%，肺窗和纵隔窗均未见实性成分；混合磨玻璃密度结节（mixed ground-glass nodule，mGGN），为GGN 存在非血管的实性成分，肺窗可见，而纵隔窗部分可见；（5）结节形态：规则（圆形或类圆形）、不规则形；（6）结节分叶：结节边缘是否有分叶改变；（7）结节瘤肺界面：分光整和不光整；（8）结节内部密度：空泡征和/或空气支气管征；邻近结构改变；（9）血管集束征；（10）胸膜凹陷征；（11）患者性别；（12）患者年龄。（1）～（3）评价指标基于三维容积CT 重建自动获得，因此勿需再做判断；当两名影像诊断医师对（4）～（10）评价指标诊断意见不统一时，需协商一致或经上级医师分析并统一意见后方可采纳。

1.4 评价内容

评价内容包括：（1）筛选出对AAH 和AIS 有鉴别意义的定性指标及定量指标。定性指标包括：性别、结节形态、结节瘤肺界面、结节分叶、密度分类、空泡征和/或空气支气管征、血管集束征、胸膜凹陷征。病灶定量指标包括：年龄、结节最大径、结节平均CT 值和结节体积；（2）对有鉴别意义的定性定量指标进行深度分析，筛选出能鉴别诊断AIS 的独立影响因素；（3）对计算机辅助三维容积CT 重建的结节最大径、结节平均CT 值和结节体积进行ROC 曲线评估，评价其对AIS 的诊断效能。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0 进行数据分析。首先对定量数据行正态分布检验及方差齐性检验。符合正态分布的定量数据以均数±标准差（±s）表示，两组数据间比较用两独立样本t检验分析，不符合正态分布的两组数据间比较采用 Wilcoxon 秩和检验，数据以中位数和四分位距表示［M（P25，P75）］表示；定性数据以例表示，两组间比较用卡方检验；将组间有统计学意义的变量作为自变量，以AAH 为0，AIS 为1作为因变量，进行非条件二分类Logistic回归分析，筛选有助于鉴别诊断AIS 的独立影响因素；同时对计算机辅助三维容积CT 重建自动获取的结节最大径、结节平均CT 值和结节体积三个相关数据采用ROC 曲线分析，评估三种参数对AIS 的诊断效能。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 对AAH 和AIS 有鉴别意义的定性定量指标

本研究最终获取AAH 结节79 枚，AIS 结节354枚。AAH结节的67例患者中，女性49例，男性18例，年龄33～77 岁，平均年龄（55.1±11.1）岁，部分患者有多枚结节，1 例患者同时有6 枚结节，2 例患者同时有3 枚结节，3 例患者同时有2 枚结节；AIS 组共320 例，女性247 例，男性73 例，年龄24～76 岁，平均年龄（52.7±14.4）岁，部分患者有多枚结节，22 例患者同时有2 枚结节，4 例患者有3 枚结节，1例患者有5 枚结节。

对AAH 和AIS 的定性指标组间进行卡方检验，结果显示（表1）：两组结节内部显示空泡征和/或空气支气管征（P＜ 0.001）、血管集束征（P= 0.001）的差异有统计学意义；而结节形态（P= 0.544）、结节瘤肺界面（P= 0.574）、结节分叶（P= 0.307）、密度分类（P= 0.133）、胸膜凹陷征（P= 0.406）、患者性别（P= 0.089）等方面的差异均无统计学意义。

表1 AAH 和AIS 两组结节定性指标的比较Table 1.Qualitative Indicators of Nodules in AAH and AIS Patients

对AAH 和AIS 的定量指标组间进行两独立样本t检验分析，结果显示（表2）：两组结节最大径（P＜ 0.001）、结节平均CT 值（P= 0.013）、结节体积（P＜ 0.001）的差异均有统计学意义，而患者年龄（P= 0.165）差异无统计学意义。AAH 和AIS 计算机辅助三维容积CT 重建的影像见图1 和图2。

图2 AIS 病例CT 肺窗及三维重建图Figure 2.A Case of AIS（ CT Using the Pulmonary Window and 3D Reconstruction）

表2 AAH 和AIS 两组结节定量指标的比较Table 2.Quantification Indexes of Nodules in AAH and AIS Patients

2.2 鉴别诊断AIS 的独立影响因素的筛选

以AAH 为0，AIS 为1 作为因变量，以单因素分析中有意义的定性定量指标为自变量，用非条件二分类Logistic 回归模型分析，在分析过程中利用逐步回归的方法进行变量筛选，血管集束征、平均CT 值、结节体积在此过程中被筛掉，解决了自变量多重共线性的问题，统计学结果显示（表3）：结节最大径（P＜ 0.001）、空泡征和/或空气支气管征（P= 0.009）为鉴别诊断AIS 的独立影响因素，即随着结节直径增大，AIS 的风险增加（OR= 1.259， 95%CI:1.123～1.413），且含有空泡和/或空气支气管征的GGN 比没有该征象的GGN 确诊AIS 的风险增加2.183 倍（OR= 2.183， 95%CI: 1.210～3.939）。

表3 回归分析结果Table 3.Results of Regression Analysis

2.3 计算机辅助三维CT 结果量化参数对AIS 的诊断效能比较

从图3 和表4 可以看出，计算机辅助三维CT结果数据参数诊断AIS 的效能优势顺序是结节最大径（AUC = 0.670）＞结节体积（AUC = 0.648）＞平均CT 值（AUC = 0.638）。

图3 计算机辅助三维CT 结果量化参数评价AIS 效能的ROC 曲线Figure 3.ROC Curve of Quantitative Parameters Obtained by Computer-Aided 3D Volumetric CT in the Diagnosis of AIS

表4 计算机辅助三维CT 结果三参数评价AIS 的效能Table 4.Three Parameters Obtained by Computer-Aided 3D Volumetric CT in the Diagnosis of AIS

3 讨 论

近年来，随着低剂量螺旋CT 肺部筛查的广泛开展，肺GGN 的发现率明显增加，病理上包括AAH、AIS、MIA、IAC 等，因此，鉴别诊断显得尤为重要，目前CT 征象仍然是判断结节性质的主要依据，2011 年肺腺癌国际多学科分类标准中明确指出，高分辨率CT扫描已接近大体标本，在肺腺癌组织学分型中，可发挥重要作用，不推荐穿刺活检或盲目手术来对结节进行定性诊断，但是不同病理亚型间的肺GGN 的影像征象有很大的重叠，这对影像医师提出了很大的挑战［1-6］。

文献报道，病灶大小和平均CT 值对鉴别AAH、AIS 和其他肺腺癌有很重要的价值。早期研究表明AAH 常表现为≤5 mm 的结节［13］，但是近年来的报道，平均最大径常超过5 mm［14］。如潘小环等［15］报道的93 个AAH 肺结节，最大直径均值为（6.31±1.69）mm。AAH、AIS、MIA 平均大小随病理学类型的不同而逐渐增大，但区间有重叠。何亚奇等［12］的研究中，经手术及病理证实为肺腺癌浸润前病变的45个结节，AAH 组和AIS 组的结节平均直径分别为（10.15±3.72）mm 和（11.73±4.58）mm。而本研究的结果，AAH 组和AIS 组病灶最大径的平均值分别为（6.6±2.7）mm 和（8.4±2.8）mm，且两组间差异有统计学意义（P＜ 0.001）。

AAH 主要表现为pGGN，密度较低，通常平均CT 值低于-600 HU［16］。潘小环［15］报道AAH 的平均CT 值为（-658.3±75.3）HU；何亚奇等［12］报道患者AAH、AIS 所得CT 值分别为（-592.2±60.1）HU、（-510.5±135.5）HU，两组间差异有统计学意义。但文献报道多为一维或二维手工测量，可重复性差，且普遍样本较小。肖辅国等［10］对63 个结节进行测量，得出AAH 平均CT 值为-698 HU，AIS 平均CT 值为-604 HU，两者差异有统计学意义，并认为平均CT 值为-615 HU 可以作为鉴别AAH 和AIS 的界限。本研究中AAH 的平均CT 值为（-607.1±188.9）HU，与既往研究相符，但本研究结果是通过计算机软件半自动测得，可重复性较高。

单因素分析显示AIS 的最大径平均值和CT值均较AAH 高，差异有统计学意义（P＜ 0.001，P= 0.013）。而且，AIS 组mGGN 出现的比例更高（69.49%vs60.76%）。有学者认为，实性成分的存在，是癌性结节浸润性表现的重要提示征象［7-9，11］，我们在回顾病例时发现，有14 枚病理结果为AAH 伴局部癌变，和因不符合纳入标准的13 枚病理为AAH的结节，也都表现为mGGN。但后续非条件二分类Logistic 回归分析显示，CT 值并不是鉴别两者的主要影响因素，结节最大径、空泡征和/或空气支气管征才是独立影响因素，具有较高的特异性和敏感性。

病灶形态、瘤肺界面、分叶征和胸膜凹陷出现比例，对于两者的鉴别诊断价值不大， AAH 及AIS 均多为圆或类圆形结节，且多为边清、光整的结节，本研究结果亦是如此。但两者也可出现分叶和胸膜牵拉现象，崔灿等［17］的研究结果显示，约8.2%的AAH有分叶，22.4%存在胸膜牵拉现象。何亚奇等［12］的资料显示，胸膜凹陷征未出现在AAH 中，可能与样本较小有关，而AIS 的显示率为24.4%。本研究结果显示两者的浅分叶出现比例（AAH 为51.90%，AIS 为58.19%）较既往研究高，我们分析可能是由于这些征象的出现，提高了手术的概率，并不一定代表AAH 和AIS 本身分叶征出现率高。

薄层CT 的广泛应用，为GGN 内部及相邻结构的细致观察提供了可能。GGN 内血管异常表现中，血管增粗和扭曲征象往往伴随出现。崔灿等［17］的研究显示，AAH 病例血管增粗和扭曲的发生率，要明显低于AIS。何亚奇等［12］的研究中，AAH 未出现肿瘤微血管成像征，而AIS 的肿瘤微血管征的显示率为52.3%。本研究结果显示AAH 和AIS 的血管集束征、空泡征和/或空气支气管征的差异有统计学意义，且空泡征和/或空气支气管征为鉴别诊断AIS 的独立影响因素，即含有空泡/空气支气管征的GGN 比没有该征象的GGN 确诊AIS 的风险增加2.183 倍（OR= 2.183， 95%CI: 1.210～3.939）。

从上述研究现状可以看出，现阶段，对磨玻璃结节的CT 特征分析是最有价值的诊断手段。然而，CT 形态、大小和密度测量，不同机构、不同设备和不同观察者间存在明显误差，特别是AAH 和AIS 纯磨玻璃结节占很大比例，评估困难［16］。肺结节容积测量技术广泛用于治疗前后的疗效评估、倍增时间计算以帮助结节定性等方面，包括手工、半自动和自动测量技术［17-18］，更先进的CT 容积三维自动分析软件可精确测量GGN 的三维最大径、体积、内部实性成分的有无及其大小和体积，能有效避免手工测量的误差，操作简便、快捷，但对表现为GGN 的AAH 和AIS 的三维成像的鉴别研究尚未见文献报道，本研究结果也显示，结节最大直径是诊断GGN 结节是否为AIS 的独立影响因素，即随着结节直径增大，AIS的风险增加（OR= 1.259， 95%CI: 1.123～1.413）。

另外，三维重建CT 技术还可动态评估GGN 体积、内部磨玻璃成分和实性成分及其比例，并测量它的体积增长速度和倍增时间。我们研究结果显示，结节最大直径是鉴别AAH 和AIS 的主要影响因素之一，但要想常规术前精准区分两者很困难。应结合其他薄层CT 征象，并采用计算机辅助三维容积CT 成像技术定量分析，才能进一步提高区分AAH和AIS 的能力，从而精确指导GGN 随访时间和处置策略［5-6］。

本研究属回顾性研究，在样本选择上，难免存在偏倚；另外，不同单位和不同医生间，GGN 的手术指征也因人而异，使结果不尽相同；因本研究探讨的系前驱腺体病变的AAH 和AIS，两组间含有实性成分的结节比例均很低，故未做讨论和分析。现阶段，对较小的GGN，临床上通常予以随访，故小GGN，尤其是AAH 的手术病例较少，尚有待更多病例的收集与总结。

综上所述，本研究证实通过采用计算机辅助三维容积成像技术的定量分析，可以帮助临床对磨玻璃结节癌变进程中进行更细致的分期，对AAH和AIS 进行鉴别，为临床精准治疗提供有力的诊断依据。

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