基于定量血流分数评估不同低密度脂蛋白胆固醇水平对冠状动脉临界病变的影响

崔启 张传奇 袁晓鹏 王潇 吕纳强 李爽 郭鹏召 张静 高传玉 党爱民

目的：基于定量血流分数（QFR）评估探讨不同低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平对冠状动脉临界病变的影响以及导致冠状动脉临界病变进展的相关危险因素。

方法：连续收集2020 年1 月至2021 年2 月于阜外华中心血管病医院行冠状动脉造影检查提示存在临界病变，并至少于11 个月后行冠状动脉造影复查的219 例患者，行离线QFR 分析。根据随访时LDL-C 水平将患者分为LDL-C 达标组（LDL-C ＜1.8 mmol/L，148 例患者191 支血管）与LDL-C 不达标组（LDL-C ≥1.8 mmol/L，71 例患者98 支血管），比较两组间冠状动脉血管QFR 和解剖相关指标如最小管腔直径、最小管腔面积、最大直径狭窄百分比、最大面积狭窄百分比等的不同，进一步分析导致冠状动脉血管QFR 改变的影响因素。

结果：LDL-C 达标组患者的血管QFR 值与基线相比差异无统计学意义（P ＞0.05），LDL-C 未达标组患者QFR 值较基线下降（P ＜0.05）。LDL-C 达标组患者最大直径狭窄百分比和最大面积狭窄百分比更低，最小管腔直径和最小管腔面积更高（P 均＜0.05）。多因素Logistic 回归分析发现体重指数＞28 kg/m2、随访时LDL-C ≥1.8 mmol/L、既往曾发生过心肌梗死是导致血管QFR 下降的独立危险因素（P 均＜0.05）。

结论：LDL-C 达标组较LDL-C 未达标组患者冠状动脉血管QFR、最小管腔直径和最小管腔面积更高，最大直径狭窄百分比和最大面积狭窄百分比更低。

冠状动脉临界病变是指冠状动脉造影提示狭窄程度40%～70%的病变，冠状动脉临界病变管理及治疗策略的选取仍然是临床面临的一大难题[1]。血流储备分数（FFR）是一项侵入性检查，能有效评估冠状动脉生理学狭窄程度，目前国内外多项指南推荐其用于指导血运重建治疗[2-4]。因费用高昂、操作繁琐等局限性，FFR 仅占我国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术总量的1%[5]。定量血流分数（QFR）通过冠状动脉造影图像对冠状动脉血管行生理学评估。相比FFR，QFR 具有无创、简便、快捷等优点，并且与FFR 在诊断心肌缺血的准确性上高度一致[6-9]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与冠心病发生发展具有直接明确的正相关关系[10]。目前包括他汀类药物、依折麦布及人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂在内的多种降脂药物通过降低LDL-C 水平，减少斑块脂质负荷，增加易损斑块的稳定性。然而现阶段较少有研究评估LDL-C 控制水平对于冠状动脉临界病变生理学参数变化的影响。本研究通过QFR 分析LDL-C 水平对于冠状动脉临界病变的影响，并进一步分析导致冠状动脉临界病变进展的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性连续收集2020 年1 月至2021 年2 月于阜外华中心血管病医院行冠状动脉造影检查，提示至少一支主要冠状动脉主支狭窄40%～70%，间隔至少11 个月后行冠状动脉造影复查463 例患者的1 389 支冠状动脉血管。按照纳入、排除标准筛选后，最终纳入219 例冠心病患者289 支冠状动脉血管（图1）。本研究符合国家制定的涉及人的生物医学研究伦理标准和世界医学协会最新修订的《赫尔辛基宣言》 的要求。

图1 患者筛选流程图

1.2 患者临床资料的收集

回顾性收集患者基线及随访时的临床资料。一般资料包括性别、年龄、体重指数、吸烟、肾功能不全病史、高血压病史、糖尿病病史、心肌梗死病史、PCI 史等。实验室检查包括 C 反应蛋白（CRP）、血肌酐、估算肾小球滤过率、空腹血糖、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）、LDL-C 及左心室射血分数等。

1.3 血管QFR 及冠状动脉定量分析相关数据的收集

使用第二代定量血流分数测量仪AngioPlus2.0（上海博动医学影像公司）对造影图像进行离线QFR及冠状动脉定量（QCA）分析。QCA 相关数据包括冠状动脉血管最大直径狭窄百分比（DS%）、最大面积狭窄百分比（AS%）、最小管腔直径（MLD）、最小管腔面积（MLA）。测量并记录基线时、随访时患者同支血管3D-QFR 值及血管QCA 相关数据（图2）。冠状动脉临界病变进展是指患者QFR 下降或解剖管腔进行性狭窄，如临界病变处最大DS%、最大AS%增加或MLD、MLA 下降。

图2 基线时、随访时血管3D 重建及QFR 分析

1.4 患者分组依据

本研究随访时间为12.6 （11.9，13.8） 个月。参考《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》、《中国血脂管理指南（2023 年）》[11-12]，将研究对象按照随访时LDL-C 水平分为两组，将LDL-C＜1.8 mmol/L 的患者归为LDL-C 达标组，共计148 例患者191 支血管。LDL-C ≥1.8 mmol/L 的患者归为LDL-C 不达标组，共计71 例患者98 支血管。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计量资料呈正态分布或近似正态分布时以±s描述，组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布时以M（Q1，Q3）描述，组间比较采用 Mann-WhitneyU检验。组内比较对差值进行正态性检验，呈正态分布或近似正态分布时采用配对样本t检验。计数资料以例（%）描述，采用χ2检验。采用单因素及多因素 Logistic回归分析评估冠状动脉临界病变进展的独立影响因子。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间患者临床资料的比较 （表1）

表1 两组患者临床资料比较[例(%)]

12.6（11.9，13.8）个月随访时LDL-C 未达标组患者中位CRP 值较达标组更高[2.05（1.12，3.81）mg/L vs. 1.46 （0.87，2.44）mg/L，P=0.018），余各项指标在两组间差异无统计学意义。

2.2 两组血管QFR 与QCA 分析比较 （表2）

表2 两组血管QFR/QCA 相关数据及比较（±s）

基线行血管QFR 分析时，两组间QFR 值差异无统计学意义（P=0.470），11 个月后随访时，LDL-C 达标组QFR 值（0.88 vs. 0.86，P=0.003）、血管ΔQFR 值（0.0002±0.0640 vs. -0.0209±0.0700，P=0.011）较LDL-C 未达标组更高。在血管解剖参数上，与LDL-C 未达标组相比，LDL-C 达标组最大DS%、最大AS%、最大ΔDS%、最大ΔAS%更低，MLD、MLA 更高（P均＜0.05）。在两组内血管QFR及QCA 数据对比分析中，与基线时相比，LDL-C未达标组随访时QFR 更低（0.88 vs. 0.86，P＜0.05），MLD、MLA 更低，最大DS%、最大AS%更高（P均＜0.05）。LDL-C 达标组基线时及随访时QFR、MLD、MLA、最大DS%、最大AS%差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.3 影响QFR 的单因素及多因素Logistic 回归分析（表3）

表3 影响血管QFR 改变的单因素及多因素Logistic 回归分析（n=289 支）

以QFR 值降低与否作为应变量，将年龄、性别、BMI、吸烟、糖尿病病史、高血压病史、肾功能不全病史、心肌梗死病史、PCI 史、随访时LDL-C ≥1.8 mmol/L 纳入单因素Logistic 回归分析，并将单因素Logistic 回归分析中P＜0.05 的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示：随访时LDL-C ≥1.8 mmol/L、体重指数（BMI）＞28 kg/m2、心肌梗死病史是导致患者QFR 值下降的独立危险因素（P均＜0.05）。

3 讨论

本研究回顾性分析了LDL-C 控制水平对冠状动脉血管QFR 及解剖相关指标的影响，主要有以下发现：LDL-C 未达标组随访血管QFR 值无论与基线血管QFR 值相比，或与LDL-C 达标组血管QFR 值相比均更低，而LDL-C 达标组血管QFR 值与基线时相比未发生明显变化。在血管解剖相关指标如MLD、MLA、最大DS%、最大AS%上，LDL-C 达标组较基线时虽有进展，但比LDL-C 未达标组进展缓慢。

目前临床研究多关注于对冠状动脉血管罪犯病变的功能学血运重建，而对于冠状动脉血管非罪犯病变我们过去对它关注较少，本研究通过12.6（11.9，13.8）个月随访初步评估不同LDL-C 水平对狭窄程度40%～70%冠状动脉病变的影响。多种检测手段可以评估冠状动脉临界病变。FFR、光学相干断层成像（OCT）、血管内超声（IVUS）等检查可以帮助了解血管血液动力学及病变长度、血管狭窄程度、斑块性质等血管解剖特点。然而FFR、OCT、IVUS 检查有创且价格昂贵，行相关检查患者较少，且缺乏再次入院时相关检查的随访资料，难以精确评估冠状动脉临界病变处斑块进展情况。QFR 通过对患者冠状动脉造影图像进行三维重建，它适合于对同一患者不同时期的造影图像进行测量并进行对比分析。

既往一项分析他汀类药物对支架置入术后冠状动脉长期FFR 的影响研究表明，FFR 值的变化与18 个月随访时LDL-C 水平呈显著负相关；该研究中FFR 未下降组（保持不变或轻微升高）患者随访时LDL-C 水平低于FFR 下降组[13]。另一项评价他汀类药物对冠状动脉FFR 影响的研究纳入95 例存在临界病变（30%～80%）冠心病患者，随访12 个月后发现，LDL-C 达标组（随访时＜1.8 mmol/L 或较基线时下降50%）患者FFR 较基线上升，斑块体积下降，且两者呈负相关关系[14]。本研究中间隔11 个月后随访时LDL-C 达标组患者QFR、ΔQFR 均高于LDL-C 未达标组，这三项研究结果较为一致，即降低LDL-C 可改善冠心病患者冠状动脉血管生理学参数。本研究推测，LDL-C 降低可通过改善冠状动脉斑块负荷、内皮功能，延缓冠状动脉狭窄进展等途径改善冠状动脉生理学参数。

冠状动脉斑块形态学特征及组成成分与心肌缺血的发生密切相关。Smit 等[15]通过IVUS 分析了103 例患者149 支冠状动脉血管的斑块组成成分，并通过QFR 分析是否存在心肌缺血，结果发现，对于存在心肌缺血（QFR ≤0.80）的患者，其斑块中非钙化成分含量及斑块负荷明显高于未发生心肌缺血（QFR ＞0.80）的患者，在进行多因素分析后，斑块负荷仍然是导致心肌缺血的独立影响因素。Murai等[16]通过红外光谱血管内超声成像（NIRS-IVUS）分析冠状动脉斑块成分，并测量冠状动脉FFR 与最大充血时FFR 与静息FFR 之间差值（ΔFFR），以分析脂质斑块负荷程度与冠状动脉FFR 之间的关系。结果发现，当病变处斑块脂质负荷较高时，血管的ΔFFR 较大，两者呈正相关关系。这说明脂质斑块物质在局部和整个血管的积聚可损害充血诱导的血管反应活性，降低血管FFR 值。降低LDL-C 可促进易损斑块纤维帽增厚，降低斑块脂质成分，稳定易损斑块形态[17]。结合既往研究，我们可以推测降低LDL-C 水平可通过改善斑块负荷从而对冠状动脉产生良性作用。

内皮功能障碍是冠状动脉粥样硬化的早期标志，伴随着冠状动脉粥样硬化的发生发展，同时也是致心血管不良事件发生的独立预测因子[18-19]。通过降低LDL-C 水平可改善血管内皮功能[20]，而血管内皮功能障碍影响冠状动脉血管FFR[20-21]，尽管相关机制尚未完全明确。Kolozsvári 等[22]的研究表明，斑块负荷、管腔狭窄均会影响冠状动脉CTFFR。本研究中，LDL-C 达标组患者在DS%、AS%、MLA、MLD 等相关指标较基线时仍有进展，但其进展程度要低于LDL-C 未达标组。在一项对非罪犯病变的研究表明，即使给予常规降脂治疗，患者DS%也增加了2.2%[23]。在本研究中LDL-C 达标组患者DS 增加了0.30%，而LDL-C 未达标组DS%进展了4.31%。这与上述研究基本一致。

本研究进一步分析了导致冠状动脉临界病变进展的相关危险因素，结果发现BMI ＞28 kg/m2、LDL-C ≥1.8 mmol/L，及心肌梗死病史患者在随访期间QFR 下降较为明显。LDL-C 可能通过影响斑块负荷、内皮功能及狭窄程度等方面影响冠状动脉QFR。有研究表明BMI 超过23 kg/m2，患者心血管疾病发生风险增加[24]。本研究中BMI ＞28 kg/m2，患者冠状动脉QFR 下降，两项结果具有一致性。还需行更深入的研究探讨既往曾发生心肌梗死患者在随访期间血管QFR 下降的原因。

本研究具有一些局限性。首先本研究是一项单中心回顾性观察性研究，中位随访时间为12.6（11.9，13.8）个月，且样本量偏小，风险暴露不够充分；其次，尽管两组间基线大致均衡，观察性研究中患者研究指标仍可能受其他未知因素影响；最后，研究中入选患者冠状动脉造影图像需要符合QFR 分析标准，故本研究排除了少部分不符合分析要求的患者，也有一定的选择偏倚可能。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突