糖尿病性冠心病湿热证诊断标准的量化诊断研究*

王海谦 ,黄思瑞,黄晓强 5 ,朴胜华 ,荣向路,王 超,郭 姣△

(1.广东药科大学中医药研究院,广州 510006;2.广东省代谢病中西医结合研究中心,广州 510006;3.糖脂代谢病教育部重点实验室,广州 510006;4. 广东省代谢性疾病中医药防治重点实验室, 广州 510006;5.广州中医药大学,广州 510006)

糖尿病是由胰岛素分泌功能缺陷或胰岛素作用缺陷所引起的,以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病,而长期高血糖会引起心脏、血管损害与病变,进而导致或并发冠状动脉粥样硬化性心脏病。糖尿病性冠心病是糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管疾病的主要疾病之一,指糖尿病并发或合并冠心病,其发病率较非糖尿病冠心病患者高2～4倍[1-4]。美国国家胆固醇教育计划报告和欧洲的指南认为糖尿病是冠心病的等危症,因而将其归为最高风险组[5-6],糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因[7]。古代医家已经对糖尿病和心脏病密切关联有一定认识,《金匮要略》中有言“消渴,气上冲心,心中疼热”,《诸病源候论》亦描述“消渴重,心中疼”,提示消渴病迁延日久,终会累及心脏受病而不治。现代证候特征及病机演变规律的相关研究发现[8-9],除传统的气虚、阴虚、痰浊、血瘀外,湿、热证素在糖尿病性冠心病的病机转化、演变甚至预后的发展过程中具有重要作用,但尚未引起足够重视。构建证候诊断标准模型是临床试验的基础性工作和中医证候研究的热点之一,建立明确的湿热证诊断有助于辨证施治和疗效评价,然而目前临床中尚缺乏统一的糖尿病性冠心病湿热证的诊断标准[8,10],这给相关领域的临床及科研工作带来一定的阻碍,因此,开展糖尿病性冠心病湿热证诊断标准的研究,为临床及科研工作提供科学、合理、实用的辨证依据具有重要意义。本课题组通过文献研究、德尔菲法专家问卷调查和多中心的横断面调查方法,制定了糖尿病性冠心病湿热证的临床诊断标准,该标准已通过中华中医药学会团体标准发布(标准号:T/CACM 1396-2022),以期为指导本病的临床实践以及证候研究提供依据。

1 研究方法

1.1 建立证候条目池

以“糖尿病”“2型糖尿病”“T2DM”“冠心病”“湿热证”“证候”“诊断标准”为检索词,分别检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普(VIP)数据库、万方数据库、中国生物医学文献服务系统(SinoMed),获取糖尿病性冠心病湿热证相关的文献,同时检索读秀、超星、当当网(http://book.dangdang.com)、亚马逊(www.amazon.cn)和京东(book.jd.com),补充以图书形式出版的国家、行业标准和医案专著。检索时间为各数据库建库至2020年10月10日,排除重复发表文献、动物实验、硕博士论文,并对纳入文献中的证候要素信息进行全面提取和分析,筛选出本病湿热证相关的症状指标。

根据文献分析结果,由本团队核心工作组专家多次交流讨论,依据现有的国内国外标准和行业术语规范,将“一形多义”的症状条目的证候术语名词进行拆分,对“一义多形”的症状条目进行归并,使纳入诊断标准的条目概念表达清晰且释义合理,参考的标准有:《WHO西太平洋地区传统医学名词术语国际标准》《中医药学名词》《中医症状鉴别诊断学》。在此基础上,统计规范后的症状体征频数频率,建立本标准的诊断条目池。

1.2 德尔菲法专家问卷调查

德尔菲法专家的选择需考虑专家的资历、地域、性别、学历等[11]。本课题组在国内优先遴选从事中医药相关专业10年以上,具有副高级(含)以上职称,研究方向为糖脂代谢病、心血管疾病相关的临床医师或教授,同时包括临床流行病学和统计学等方法学专家。专家根据临床经验和辨证依据作答,以提高对本标准研究的指导性。

依据条目池结果制作德尔菲专家调查问卷,将频率≥20%的条目作为推荐条目,低于此频数作为备选条目。德尔菲问卷的条目设计按照Likert scale量表法赋值[12],将各指标按照非常不重要、比较不重要、一般重要、比较重要、非常重要,依次赋分1、2、3、4、5。问卷通过邮件的形式发送给各位专家,统计所有回收问卷并进行人工审核,剔除答复严重不完整的问卷,最终保留的有效问卷的数据进行双人录入。记录均数,标准差(σ),变异系数(CV),计算专家积极系数,专家协调系数W和专家权威程度Cr=(熟悉程度Cs+判断依据Ca)/2[13],并由质控人员复核。

1.3 多中心的横断面调查

本研究在广东、福建、湖北、安徽、北京、陕西多家医疗科研单位展开多中心的横断面临床调查。以糖尿病诊断标准和冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准为基础,患者应同时符合糖尿病及冠心病的诊断标准,并且在冠心病发生前有糖尿病病史的即可诊断为糖尿病性冠心病。糖尿病诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]:(1)出现烦渴多饮、多尿、多食、无明显原因的体质量下降等典型糖尿病症状,加上随机血糖≥11.1 mmol/L,或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L,或加上口服糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L,或加上糖化血红蛋白(HbA1C)≥6.5 mmol/L;(2)无典型糖尿病症状患者,需非同日两次血糖测试达到以上标准。冠心病诊断标准参照《缺血性心脏病的命名及标准》[14]:既往有心梗病史,或心电图检查显示病理性Q波,或有心电图负荷试验及放射性核素检查支持,或冠状动脉造影(或 CT 血管造影)证实至少有一支冠脉血管狭窄≥50%。

本调查由具有执业资格的临床医师对糖尿病性冠心病患者进行临床诊断和湿热证诊断,并根据患者实际情况对症状指标进行0、1、2、3的评分,症状越重,评分越高。根据相关文献和专家组意见,并结合临床流行病学诊断性试验样本量计算方法[15-17]。

公式:

设置被评价的诊断试验的灵敏度和特异度为80.0%,容许误差δ为0.08,检验水准α为0.05(Zα/2=1.96),由此估算出糖尿病性冠心病湿热证组样本量为96例,糖尿病性冠心病非湿热证组样本量为96例,即本次试验样本量至少为192例。

2 研究结果

2.1 条目池构建结果

最终纳入各类文献24篇,其中包括期刊论文7篇,标准指南6篇,医案专著8篇,教材3篇,共计整理出37个条文。通过对文献全面提取和分析,参照国内外标准和行业术语规范进行拆分和归并,对标准化后的条目进行频次统计后,共纳入症状条目65条,包含52个症状体征、7个舌象、6个脉象,见表1。

表1 糖尿病性冠心病湿热证条目统计结果

2.2 德尔菲法问卷调查结果

第一轮发放30份问卷,收回23份,专家积极系数为76.67%。本轮咨询的23名专家,包括男16名,女7名,来自北京、广州等国内9个地区;年龄36～60岁;工作年限10～38年;正高级职称20名,副高级职称3名;皆具备中医相关专业硕士及以上学历。专家权威系数Cr=1.167,专家协调系数W=0.367,卡方值为151.024,P<0.01,专家的权威程度和专家对条目的重要性评价一致性较高,调查结果见表2。本轮排除均数<3且变异系数>0.35的条目,删除了口干渴、腹满、失眠/不寐、疲乏、大便艰难、小便不利、头晕。同时,结合本团队工作组专家意见,保留了身重和心悸,并增加备选条目中的身热不扬、口黏腻、舌苔厚、肥胖、口臭、头重、面垢和目眵多,并对舌、脉象指标进行合并处理:将舌苔黄和舌苔腻合并为舌苔黄腻,脉数和脉滑合并为脉滑或脉滑数。基于以上过程,本轮共筛选出诊断条目18个,并在此基础上形成第二轮专家咨询问卷。

表2 糖尿病性冠心病湿热证诊断条目第一轮专家调查结果

第二轮发放82份问卷,收回48份,专家积极系数为58.54%。咨询的48名专家,包括男29名,女19名,来自国内多个省,自治区和直辖市;年龄 40～71 岁;工作年限12～46 年;正高级职称42名,副高级职称6名。专家权威系数Cr=0.914,专家协调系数 W=0.290,卡方值为236.929,P<0.01,本轮调查显示专家对条目的重要性评价中等,而权威程度依然较高,调查结果见表3。本轮调查与第一轮相比增选专家人数较多,对专家协调系数的提升具有一定影响。然而,在上一轮剔除了均数偏低的条目后,筛选后的条目均数明显升高,且变异系数整体下降,说明专家对条目评价的协调程度有所提升,对条目认同度的判定基本形成共识,故不再进行下一轮专家问卷调查。根据统计结果和专家意见一致认为,第一轮德尔菲法增加的“身热不扬”条目,主要为外感湿热证的表现,在湿热内伤疾病中并不适用,故排除。

表3 糖尿病性冠心病湿热证诊断条目第二轮专家调查结果

经过2轮德尔菲法专家调查,最终筛选并确定了17个核心条目:身重、小便黄赤、大便黏腻不爽、口苦、头重、口黏腻、口臭、胸闷、心烦、心悸、肥胖、面垢、目眵多、舌苔黄腻、舌质红、舌苔厚、脉滑或脉滑数。在两轮德尔菲问卷调查结果的基础上,本工作组按照条目均数≥4,均数在3.5～4之间和均数<3.5的分段,分别赋3分、2分、1分的权重。同时结合专家临床经验以及对条目的重要性评价调整部分指标的权重赋值,将“身重”上调为3分,“头重”上调为2分;“肥胖”降为1分,“舌苔厚”降为2分,由此确定糖尿病性冠心病湿热证诊断条目的权重,结果见表4。

表4 糖尿病性冠心病湿热证诊断标准条目赋值

2.3 多中心的横断面调查结果

本试验最终纳入临床中糖尿病性冠心病患者376例,其中男性205例,女性171例;年龄分布情况:29～40岁9例,41～60岁105例,61～80岁229例,80岁以上33例;临床诊断为糖尿病性冠心病湿热证的患者共209例,非糖尿病性冠心病湿热证的患者共167例,糖尿病病程在1～50年;湿热证诊断评分最高分为43分,最低分为1分。内部一致性结果显示:克朗巴赫系数(Cronbach's alpha)为0.885,当Cronbach's alpha在0.8～0.9区间时表明信度非常好,说明本次诊断标准评分一致性较高。

利用诊断试验数据,以敏感度为纵坐标,1-特异度为横坐标,构建 ROC曲线,曲线下面积(Area Under Curve,AUC)为0.943,95%置信区间(CI)为0.920-0.965,P<0.01,差异有统计学意义,表明该模型的准确性好,预测诊断价值高,分类效果显著[16],结果见表5、图1。根据生成的ROC曲线坐标计算诊断界值的灵敏度、特异度和约登指数,可知其最佳界值出现在敏感度为0.809,特异度为0.958(1-特异度为0.042)时,即在该点时,是约登指数最大值,见表6,此时与其相对应的临界值为16.5分,因此推断诊断标准合适的诊断阈值在16分左右。

图1 糖尿病性冠心病湿热证受试者工作特征曲线图

表5 糖尿病性冠心病湿热证受试者工作特征曲线下面积

表6 湿热证诊断标准在不同诊断界点的敏感度、特异度及约登指数

3 讨论

湿热证作为常见的临床证型之一,具有涉及疾病谱广,患病人群多和多学科交叉的特点,在糖尿病性冠心病中期的证候病机演变过程中具有核心枢纽作用。证候的横断面调查显示,湿热证在糖尿病性冠心病中占30.1%[18],既往研究也表明,湿热证与多种重大、慢性疾病有着密切联系和共同证候[19],这些临床病证的共同机制[20]可能和糖脂代谢、炎症反应等因素相关。糖尿病性冠心病的常见证型有气阴两虚证、血瘀证、痰浊痹阻证、气阴两虚夹痰瘀证、气虚证、阴虚证和湿热内蕴证[21],具有以气虚、阴虚为本,痰、湿、瘀、热为标的证候特点。在糖尿病性冠心病中期,气虚、阴虚、血瘀等均可转化为湿热蕴结证,而到冠心病合并糖尿病慢性并发症时期,湿热蕴结演变为阳虚血瘀的转变率最高[22-23]。湿热证应是糖尿病性冠心病辨证与治疗的重点证型之一,然而,现阶段尚无相应的糖尿病性冠心病湿热证诊断标准参考,相关临床研究较少,证候标准化、规范化研究工作也尚不成熟,因此进行糖尿病性冠心病的湿热证诊断研究尤为重要。

中医症状作为中医临床研究体系的最基本单元,是中医诊断疾病和辨证论治过程中的重要依据,中医证候术语的标准化与规范化,对中医药标准的制定与传播具有积极意义[24],在中医证候诊断标准的建立过程中应受到足够重视。证候诊断标准的症状条目应具备内涵表达准确,操作适用性强的特点。本研究在术语规范过程进行以下操作:对文献中存在的具有“一形多义”特点的条目进行拆分,如“胸脘痞闷”拆分为“腹满”“胸闷”“头晕沉重”拆分为“头晕”“头重”;对具备“一义多形”特点的症状条目进行归并处理,如将“咽干”“口燥”归并为“口干”,“小便色黄”“溲赤”归并为“小便黄赤”,在保证条目内涵表达准确的前提下,实现对条目的简化处理。另外,由于临床中的舌脉象常多种类型并见,本课题组将舌脉症状进行单一化处理,以方便在专家在问卷调查过程中选择代表性的舌脉象特征,进而在诊断标准中整合表述。

证候诊断条目的筛选是诊断标准研究的前期工作,也是诊断标准形成的重要基础。诊断条目的筛选应满足客观化、实用性强的科学研究需求。德尔菲法在中医量表的研究和专家共识形成过程中具有广泛的应用[25],由于中医证候具有动态性、复杂性、普遍性等特点[26],其诊断的“金标准”尚且缺乏,专家的经验辨证与判断依然是筛选诊断条目和检验证候诊断标准时较为可靠的评价模式[27]。本研究在专家的遴选方面遵循广泛性、权威性和代表性原则基础上,两轮调查结果显示专家权威系数达到1.167、0.914,协调系数为0.367、0.290,条目评价的均数较高,变异系数较低,具有良好的专家权威性和一致性。德尔菲法亦是一种定性与定量相结合的判断预测方法,可通过对定性指标进行量化并赋予权重从而建立诊断标准[28],本研究在均数分段的基础上结合专家临床经验的评价划分不同指标的权重,有利于保证条目筛选的真实性与可靠性。

确定诊断阈值是开展湿热证证候诊断标准的客观化和定量化研究的必由之路,亦是中医证候研究发展的重要一环。ROC曲线是中医证候诊断标准量化研究中,确定诊断阈值重要的分析方法[29],适用于二分类判别效果的分析与评价,反映了特定条件下不同判断标准取得的不同结果。不同于以主、次证划分诊断条目的方式,本研究在德尔菲法获得症状条目赋权的基础上,开展诊断性试验,确定诊断阈值,使症状描述由定性转为定量,更有利于临床操作的客观量化,克服依据患者主观描述和医生四诊经验辨证的主观化问题。此外,多中心的临床调查,可以获得较为丰富的样本量且纳入较广范围的研究对象,保障了本标准具有良好的广泛性与代表性。然而,本研究适用于对糖尿病性冠心病的湿热证定性判断,尚未对其湿热证程度进行划分,因此需要继续开展糖尿病性冠心病湿热证的临床实践与评价工作,进一步完善诊断分级工作,同时进行科学验证,以评价其检验效能。

综上所述,本标准基于广泛的文献研究筛选相关证候要素,使用德尔菲法确立证候诊断条目与权重,开展诊断试验确定证候诊断阈值,属于比较系统的证候诊断标准量化研究模式[30]。本研究探索建立了首个量化的糖尿病性冠心病湿热证的单证标准,其研究方法可以为本病的证候判断提供指导,也可为相关诊断标准的研制提供参考借鉴。