体外膜肺氧合支持下鹦鹉热衣原体重症肺炎的药学实践*

谢曌璐,赖艳

(重庆医科大学附属第二医院药学部,重庆 410010)

关键字 鹦鹉热;重症肺炎;体外膜肺氧合;宏基因组二代测序;药学实践

鹦鹉热是由鹦鹉热衣原体导致的人畜共患疾病。鹦鹉热衣原体主要宿主为鸟类,可通过鸟类传染给人类,人类感染鹦鹉热衣原体后常表现为肺炎[1]。鹦鹉热衣原体肺炎仅占社区获得性肺炎的1%,严重者可发展为重症肺炎,如未及时诊断并针对性治疗可导致不良预后。近年来,宏基因组二代测序技术(metagenomics nextgeneration sequencing,mNGS)及体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技术在鹦鹉热衣原体肺炎的诊断和治疗中展现了重要作用[2-3],在此基础上予以针对性的合理的抗感染治疗尤其重要。作者参与1例ECMO支持下鹦鹉热衣原体重症肺炎的治疗,协助临床优化抗感染方案,取得较好的疗效。

1 病例资料

患者,男,65岁,身高179 cm,体质量60 kg。1年前发现血糖增高,未予重视及治疗;30年前有肺结核病史,以“异烟肼、利福平”规律抗结核治疗;吸烟史6年,每日约3支;喜好养鸟禽。

入院前5 d患者无明显诱因出现发热,伴头晕、四肢乏力、肌肉酸痛,布洛芬、头孢呋辛治疗后无明显好转,入院前2 d症状加重并出现呼吸困难、咳嗽咯痰、乏力、纳差,继续布洛芬、头孢呋辛治疗无好转,血常规:白细胞(WBC)正常,C反应蛋白(CRP)>200 mg·L-1,胸部CT提示双肺散在炎症,双侧胸腔未见明显积液。本次发病以来食欲减退,体质量减少1～1.5 kg。2022年1月12日以“重症肺炎、呼吸衰竭”收治入我院。入院体检:体温40.0 ℃,心率116次·min-1,呼吸26次·min-1,血压122/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氧合指数156 mmHg,呼吸音粗,双下肺闻及啰音。WBC 7.74×109·L-1,CRP>200 mg·L-1,降钙素原(PCT)11.55 ng·mL-1,肌酐清除率(Ccr)78.6 mL·min-1,血糖18.87 mmol·L-1。入院诊断:重症肺炎,I型呼吸衰竭,2型糖尿病?,继发性肺结核?,双肺气肿。

2 治疗经过

患者入院后予以美罗培南1 g,静脉滴注,q8h,联合莫西沙星0.4 g,静脉滴注,qd,抗感染、无创呼吸机、气管插管等治疗后氧合指数<100 mmHg,血氧饱和度难以维持正常水平,遂于2022年1月13日转入重症监护病房(ICU),心率176次·min-1,血压 91/61 mmHg,WBC 12.53×109·L-1,血小板(PLT)157×109·L-1,CRP>200 mg·L-1,PCT 40.65 ng·mL-1,Ccr 40.2 mL·min-1,天冬氨酸氨基转移酶(AST)68 U·L-1。予以V-V ECMO支持治疗、亚胺培南/西司他丁钠0.5 g,静脉滴注,q6h,联合万古霉素0.5 g,静脉滴注,q8h,抗感染、去甲肾上腺素维持血压、胰岛素降糖等治疗。2022年1月15日,患者WBC 10.32×109·L-1,PLT 59×109·L-1,CRP>200 mg·L-1,PCT 86.85 ng·mL-1,Ccr 36 mL·min-1,AST 381 U·L-1,总胆红素(T-BiL)30 μmol·L-1;结核分枝杆菌抗体及结核感染T细胞检测阴性;痰培养、肺泡灌洗液培养阴性;外送肺泡灌洗液及外周血mNGS均提示鹦鹉热衣原体(肺泡灌洗液序列数1 845,外周血序列数194);床旁胸部X线片提示:双肺散在炎症,双侧胸腔积液可能。临床药师建议将抗感染方案调整为亚胺培南/西司他丁钠0.5 g,静脉滴注,q6h,联合莫西沙星0.4 g,静脉滴注,qd,米诺环素100 mg,胃管注入,bid。医生采纳建议治疗2 d后,患者热峰较前下降,感染指标较前下降,氧合指数较前升高,胸片提示双肺炎症较前稍吸收,双侧胸腔积液较前变化不大,2022年1月17日临床医生拟将亚胺培南/西司他丁钠调整为哌拉西林/他唑巴坦,并加用阿奇霉素加强抗鹦鹉热衣原体,但药师建议调整方案为哌拉西林/他唑巴坦4.5 g,静脉滴注,q8h,继续联合莫西沙星及米诺环素,不加用阿奇霉素,医生采纳。

2022年1月17日后患者氧合指数较前持续改善,乳酸正常,无明显缺氧表现,PLT、CCr、AST及T-BiL逐步恢复,期间多次血培养阴性。2022年1月24日体温37.4 ℃,WBC 4.49×109·L-1,CRP 87.27 mg·L-1,PCT 1.25 ng·mL-1,床旁胸部X线片提示双肺炎症较前减少,2022年1月25日予以ECMO撤机,继续予有创机械通气维持呼吸。撤机后患者有发热,最高体温39 ℃,2022年1月27日WBC 5.76×109·L-1,CRP 52.59 mg·L-1,PCT 0.73 ng·mL-1;1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)177.1 pg·mL-1,半乳甘露聚糖检测(GM试验)<0.25 S/CO;血培养阴性;肺泡灌洗液mNGS结果回报:流感嗜血杆菌、白色假丝酵母、鹦鹉热衣原体(序列数15)、屎肠球菌;外周血mNGS结果回报:屎肠球菌、人疱疹病毒4型;胸片提示:双肺散在炎症,右肺病灶较1月24日稍减少;双侧胸腔少量积液,遂加用卡泊芬净50 mg,静脉滴注,qd(首剂70 mg)。调整方案第2天患者体温及感染指标较前下降,氧合指数较前升高。

2022年2月2日患者再次发热,WBC、CRP 升高,予以纤支镜检查。2022年2月3日肺泡灌洗液mNGS结果:屎肠球菌,人疱疹病毒I型,白色假丝酵母菌,未见鹦鹉热衣原体,停用莫西沙星,加用阿昔洛韦0.25 g,q8h。患者经治疗后发热好转,白细胞及CRP仍高,2022年2月7日停用米诺环素,考虑屎肠球菌感染可能,加用利奈唑胺0.6 g,静脉滴注,q12h。2022年2月9日患者呼吸血氧饱和度维持可,血气分析提示氧合指数可,脱呼吸机。2022年2月13日患者痰液较前增多,为黄色稍黏稠痰液,WBC、CRP较前升高,外送肺泡灌洗液mNGS检查:未发现特殊病原体感染。考虑感染加重,将利奈唑胺调整为头孢哌酮/舒巴坦3 g,静脉滴注,q8h。2022年2月21日拔除气管切开导管,拔除后患者呼吸平稳,氧合指数可,神志清楚,但仍有间断发热,无畏寒、寒战,可自主少许进食,感染指标较前明显下降,2022年2月23日转入呼吸科治疗。患者mNGS检测结果见表1,患者治疗期间临床药师实践情况见图1。

表1 患者mNGS检测结果

3 讨论

3.1鹦鹉热衣原体感染特点 鹦鹉热衣原体是寄生于细胞内的革兰染色阴性病原体,鸟类为其主要宿主,人类为机会性宿主。病原体可播散至人体全身,累及肺、肝、肾脏及中枢神经系统,多以肺部损害为主[4-5]。鸟类或家禽接触史通常是感染主要危险因素。

鹦鹉热衣原体感染通常表现为发热、严重的头痛、肌肉疼痛和干咳,病情严重者可发展为重症肺炎,出现呼吸困难、发绀、昏迷等症状,通常预后不良[6]。实验室检查结果多提示白细胞、中性粒细胞和降钙素原正常或轻度升高,红细胞比容和 C反应蛋白升高,常伴有肝脏转氨酶、乳酸脱氢酶升高,影像学检查最常见斑片状磨玻璃影或大片融合实变影[4,6],如未及时得到合适治疗病死率可达10%～20%[7]。传统的培养法对鹦鹉热衣原体检出率较低,且欠缺及时性。近年来宏基因组学二代测序技术(mNGS)广泛应用于临床,鹦鹉热衣原体检出率得以提高,有助于及时针对鹦鹉热衣原体治疗[8]。

本例患者喜好养鸟禽,具有鹦鹉热衣原体感染的危险因素。发病时有高热,伴头晕、肌肉酸痛、呼吸困难等症状,发病初期白细胞不高、CRP升高,临床表现符合鹦鹉热衣原体感染特点,肺泡灌洗液及外周血mNGS均提示鹦鹉热衣原体。既往研究未发现呼吸道标本存在鹦鹉热衣原体污染或作为背景菌[1],且该患者检出序列较高,因此该患者需要考虑鹦鹉热衣原体感染可能。

3.2抗感染方案分析

3.2.1抗鹦鹉热衣原体治疗 鹦鹉热衣原体感染的治疗需选择对胞内菌活性较强的抗菌药物,主要为四环素类、大环内酯类及喹诺酮类药物。尽管缺乏随机临床试验数据,但基于细胞内活性、药效学及丰富的临床经验,多西环素被认为是鹦鹉热治疗的首选药物。大部分患者在多西环素治疗48 h内可退热,治疗疗程推荐至少10 d。米诺环素同样具有很好的体外活性,已成功用于鹦鹉热的临床治疗。甘氨酰环素类药物替加环素对肺炎衣原体和沙眼衣原体具有体外活性,但目前的临床治疗数据相对缺乏[9-10]。大环内脂类药物阿奇霉素、罗红霉素、红霉素以及氟喹诺酮类药物环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星也具有良好的体外活性[9]。

C3={{1,4,5},{2,4,5},{3,4,5},{1,2,3,4},{1,2,3,5},{1,2,4,5},{1,3,4,5},{2,3,4,5},

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》及国外指南推荐鹦鹉热衣原体感染应首选多西环素或米诺环素治疗,次选阿奇霉素、克拉霉素、红霉素等大环内脂类药物。轻中度疾病可口服四环素类药物,严重的患者需要多西环素静脉治疗[11-13]。对于严重的鹦鹉热衣原体引起的CAP可能需要在静脉应用四环素类药物基础上联用喹诺酮类或大环内脂类药物[2,7]。由于目前仍缺乏相关的随机对照研究,何种方案最优仍不明确。

从应用于临床治疗的效果来看,多项报道证明多西环素、米诺环素、阿奇霉素、莫西沙星等药物治疗鹦鹉热衣原体肺炎具有较好的疗效[2]。我国一项对48例鹦鹉热衣原体肺炎分析结果显示,多数病例经过多西环素、氟喹诺酮类药物(莫西沙星或左氧氟沙星)单药或联合治疗后取得较好的疗效,但仍有病例单用氟喹诺酮治疗无效,联合或更换为多西环素后治疗起效[14]。另有文献报道单用莫西沙星或左氧氟沙星具有较好的疗效[6,15-17],或单用莫西沙星或阿奇霉素无明显缓解,加用或调整为多西环素后好转[1,10,18]。部分病例经左氧氟沙星治疗无效,更换为莫西沙星后好转[19]。我国报道的病例中,单药方案以多西环素为主,联合方案以多西环素联合莫西沙星较多,总体疗效较好。

本例患者肺部感染重,根据上述指南推荐意见及循证证据应考虑多西环素静脉治疗,或者静脉应用四环素类药物联合喹诺酮类或大环内酯类药物。我院无多西环素制剂,仅有米诺环素胶囊,考虑口服米诺环素胶囊存在吸收过程,血药浓度达峰时间延迟且吸收过程受到诸多因素影响,故临床药师建议选用米诺环素口服联合莫西沙星静脉给药的方案治疗,该方案与指南推荐方案并不完全相同,而是在循证医学证据的基础上结合患者病情及药物可及性进行调整。此外,研究表明近40%鹦鹉热患者合并其他细菌感染[4],该患者肺部感染重,PCT显著升高,尽管mNGS及痰培养未发现其他病原菌,仍不排除合并其他细菌感染可能。该患者为需入住ICU的老年人,根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》可选用青霉素/酶抑制剂复合物、第3代头孢菌素或其酶抑制剂复合物、碳青霉烯类联合大环内脂或呼吸喹诺酮,故临床药师建议抗感染方案更换为亚胺培南/西司他丁联合莫西沙星及米诺环素以同时覆盖鹦鹉热衣原体及其他可能的致病菌,但需注意该三药联合方案有加重肝肾功能损害和导致中枢神经系统不良反应的风险。

3.2.2后续抗感染方案调整 治疗后患者仍有发热,但热峰较前下降,氧合指数逐渐改善,2022年1月17日复查感染指标较前下降,胸部X线片提示:双肺散在炎症,与2022年1月14日片比较稍吸收,双侧胸腔积液可能,较前变化不大,考虑抗感染治疗有效,临床医生拟将亚胺培南/西司他丁钠降阶为哌拉西林/他唑巴坦,并考虑加用阿奇霉素加强针对鹦鹉热衣原体的治疗。临床药师考虑患者症状、体征及辅助检查均提示感染较前好转,暂无加强抗感染治疗的必要性,且目前报道的抗鹦鹉热衣原体的联合用药方案为四环素类药物联合喹诺酮类药物或四环素类药物联合大环内脂类药物,尚无三类药物联合使用的证据,此外三药联用可增加不良反应,如QT间期延长的风险,故建议暂不加用大环内脂类药物。

2022年1月27日患者ECMO撤机后再次发热,感染指标较前下降,肝肾功能较前恢复,G试验明显升高,胸部X线片提示:双肺散在炎症,右肺病灶较2022年1月24日稍减少;双侧胸腔少量积液。肺泡灌洗液及外周血mNGS结果回报多种病原菌,血液标本中未找到鹦鹉热衣原体,肺泡灌洗液鹦鹉热衣原体序列数较前明显下降。该患者不排除继发真菌感染可能,故加用卡泊芬净治疗。

3.3ECMO对抗菌药物影响 ECMO是用体外循环技术为严重呼吸或心力衰竭的患者提供生命支持的有效辅助手段。已有多项研究表明,ECMO的使用可导致药动学(PK)的显著变化。ECMO装置在对从体内引流出来的静脉血进行膜肺氧合的过程中,其辅助装置对血液中的药物有吸附,增大药物表观分布容积(Vd)并降低药物清除率,导致药物PK在ECMO治疗期间发生改变。

该患者ECMO治疗期间先后使用万古霉素、亚胺培南/西司他丁钠、莫西沙星、米诺环素及哌拉西林/他唑巴坦等多种抗菌药物。其中万古霉素在成人体内的Vd和CL受ECMO的影响较小[20-21],但仍有研究表明同时接受万古霉素和ECMO治疗的患者万古霉素的Cmin可能无法达到预期值[20],建议进行个体化的TDM以优化万古霉素给药方案。部分研究表明ECMO治疗的患者的亚胺培南西司他丁的血药浓度低于非ECMO患者,为获得更高的治疗成功率,推荐使用较大的剂量(750～1 000 mg,q6h)[20],该患者肌酐清除率较低,仅34.0～40.3 mL·min-1,选用500 mg,q6h合理。哌拉西林/他唑巴坦在用于ECMO治疗患者后Vd及CL均无明显变化,无需调整剂量[3,22]。有关ECMO对莫西沙星的影响尚未见报道,但与莫西沙星具有相似Vd和PB的环丙沙星在ECMO治疗时不需要调整用药剂量,以此为参考,莫西沙星可能无需调整剂量[3]。ECMO对米诺环素的影响尚不明确,但有研究表明同类药物替加环素体内PK未受到ECMO影响,推荐使用常规剂量[22]。

3.4药学监护 该患者肺部感染重且进展迅速,伴有急性肝肾功能损害,住院期间使用ECMO治疗及多种抗感染方案,长时间多药联合使用。药学监护方面不仅需要根据ECMO对抗菌药物的影响及肝肾功能状态调整用药剂量,还需要注意药物在给药时的要求,以及用药后对疗效及不良反应的动态监护。

患者入院后首先使用美罗培南联合莫西沙星治疗,需监护患者体温、氧合指数、WBC、PLT、CRP、PCT、肝肾功能、血糖、胸部影像学、心电图及神经系统不良反应,后更换为亚胺培南/西司他丁钠联合万古霉素,需注意万古霉素滴注时间应>60 min,以免出现红人综合征、低血压,监测万古霉素血药浓度,继续监护患者体温、氧合指数等指标。根据mNGS结果及患者病情调整方案为亚胺培南/西司他丁钠联合莫西沙星及米诺环素后,肝肾功能损害可能加重,并可造成血糖波动、中枢神经系统不良反应以及Q-T间期延长等风险,需予以监护。因考虑白色假丝酵母菌感染可能而加用卡泊芬净治疗后,应特别关注患者肝功能及G试验的结果。患者使用广谱抗菌药物时间较长,应警惕二重感染风险,在使用利奈唑胺、卡泊芬净、头孢哌酮/舒巴坦等易导致腹泻的抗感染药物时应格外关注患者是否出现腹泻。此外头孢哌酮/舒巴坦用药后还应对出血表现及肝功能情况予以监护。