替雷利珠单抗致自身免疫性多内分泌腺综合征1例

庞婕,郭玉竹,骆继业

(1.连云港市第一人民医院药学部,连云港 222023;2.南京医科大学康达学院第一附属医院药学部,连云港 222023;3.连云港市第一人民医院急诊内科,连云港 222023)

1 病例介绍

患者,男,79岁,体质量70 kg。2022年10月19日因“烦渴5 d,纳差乏力伴恶心、呕吐2 d”收治连云港市第一人民医院急诊重症监护室。既往体健,20余年前行胆囊切除术,否认糖尿病和甲状腺功能障碍史,否认家族恶性肿瘤史,否认药物和食物过敏史,无外伤、输血史。患者2021年8月18日行腹部增强CT示右肾上极见巨大团块样软组织密度影,最大横截面约107 mm×111 mm,腹膜后可见数枚增大淋巴结,较大者约23 mm×10 mm,2021年9月5日肾穿刺病理见透明细胞癌,诊断为肾透明细胞癌伴腹膜后淋巴结转移(T2bN1M0 Ⅲ期)。在我院肿瘤科治疗期间家属拒绝铂类化疗,2021年11月11日—2022年10月7日接受免疫治疗13个周期,方案:替雷利珠单抗(商品名:百泽安,百济神州生物科技有限公司,批号:S20190045,规格:10 mL:100 mg)200 mg,静脉滴注(第1天),21 d为一个周期,治疗过程顺利。治疗期间曾使用康艾注射液、注射用香菇多糖,规律监测血糖水平,空腹血糖稳定在约5 mmol·L-1,多次行甲状腺功能检查无异常。2022年10月14日患者无明显诱因下出现烦渴、多饮、多尿,2022年10月17日出现纳差、乏力、恶心、呕吐等症状,并逐渐加重。2022年10月19日11:16至本院急诊就医,查随机血糖>33.3 mmol·L-1(↑),血酮体定性试验阳性;血气分析:pH值 7.03(↓),氧分压15.96 kPa(↑),二氧化碳分压2.261 kPa(↓),实际碳酸氢盐4.5 mmol·L-1(↓),全血剩余碱-24.6 mmol·L-1(↓),乳酸2.0 mmol·L-1(↑);血常规:白细胞14.19×109·L-1(↑),中性粒细胞比率94.4%(↑),红细胞4.19×1012·L-1(↓),血红蛋白132 g·L-1,C反应蛋白7.35 mg·L-1(↑);尿沉渣定量:酮体2+,尿糖4+;电解质:钾7.89 mmol·L-1(↑),钠119 mmol·L-1(↓),钙2.04 mmol·L-1(↓),磷3.23 mmol·L-1(↑),镁1.34 mmol·L-1(↑);肾功能:肌酐492.6 μmol·L-1(↑),尿素氮35.70 mmol·L-1(↑);血淀粉酶616 U·L-1(↑)。头颅、胸腹部CT平扫:脑内多发腔梗灶,两肺纹理增多,右肾区巨大软组织肿块影。患者病情危重,收入监护病房救治。

入院查体:体温36.5 ℃,脉搏101次·min-1,呼吸24次·min-1,血压157/62 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患者神志模糊,检查欠合作,保留导尿。入院后完善辅助检查,随机血糖35.8 mmol·L-1(↑),糖化血红蛋白8.3%(↑);甲状腺功能:促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)7.05 mU·L-1(↑),游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)2.84 pmol·L-1(↓),游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)5.77 pmol·L-1(↓);血常规:白细胞13.81×109·L-1(↑),中性粒细胞比率92.6 %(↑),红细胞3.83×1012·L-1(↓),血红蛋白119 g·L-1(↓);血气分析:pH 7.15(↓),氧分压20.083 kPa(↑),二氧化碳分压3.724 kPa(↓),实际碳酸氢盐10.8 mmol·L-1(↓),全血剩余碱-15.5 mmol·L-1(↓),乳酸1.9 mmol·L-1(↑);电解质:钾6.37 mmol·L-1(↑),钠121.1 mmol·L-1(↓),钙2.66 mmol·L-1(↑),磷2.85 mmol·L-1(↑),镁1.35 mmol·L-1(↑);肾功能:肌酐471.7 μmol·L-1(↑),尿素氮31.1 mmol·L-1(↑);N-末端脑钠肽前体438.89 pg·mL-1(↑);肌酸激酶469 U·L-1(↑),肌酸激酶同工酶16.7 ng·mL-1(↑),余指标无明显异常。

入院诊断糖尿病酮症酸中毒,甲状腺功能减退,电解质紊乱,肾恶性肿瘤,给予大量补液、胰岛素降糖、维持电解质平衡及内环境稳定、营养支持等综合治疗。主要药物治疗方案:胰岛素注射液50 U持续静脉泵入(0.1 U·kg-1·h-1)降糖,根据血糖水平调整胰岛素用量;复方醋酸钠林格2 000 mL静脉滴注补液,根据电解质水平、尿量、心功能以及肾功能调整补液量和速度;左甲状腺素片25 μg,qd,po;注射用盐酸罗沙替丁75 mg,q12h,静脉推注抑酸等。入院第4天,患者神志清楚,无恶心、呕吐等不适症状。复查空腹血糖8.48 mmol·L-1(↑),血酮体定性试验阴性;空腹胰岛素17.88 pmol·L-1(↓),空腹C肽63.80 pmol·L-1(↓);糖尿病自身抗体:谷氨酸脱羧酶抗体(antibody to glutamic acid decarboxylase,GAD)、胰岛素自身抗体(insulin autoantibodise,IAA)和络氨酸激酶抗体(leucosine kinase antibody,IA2)均阴性;甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体均阴性;血气分析:pH 7.37,氧分压18.354 kPa(↑),二氧化碳分压4.788 kPa,实际碳酸氢盐20.3 mmol·L-1,全血剩余碱-4.5 mmol·L-1(↓),乳酸1.1 mmol·L-1;血常规:白细胞8.10×109·L-1,中性粒细胞比率86.3%(↑),红细胞3.34×1012·L-1(↓),血红蛋白105 g·L-1(↓);电解质:钾4.21 mmol·L-1,钠135.3 mmol·L-1(↓),钙2.02 mmol·L-1,磷1.01 mmol·L-1,镁0.95 mmol·L-1;肾功能:肌酐267.9 μmol·L-1(↑),尿素氮20.5 mmol·L-1(↑);尿沉渣定量:酮体阴性,尿糖4+;血淀粉酶71 U·L-1;N-末端脑钠肽前体196.43 pg·mL-1(↑);肌酸激酶109 U·L-1,肌酸激酶同工酶6.8 ng·mL-1(↑);血皮质醇、促肾上腺皮质激素、性激素、24 h尿钠无明显异常。垂体磁共振成像检查无异常,甲状腺B超检查无异常。经多学科会诊,综合患者病例资料,考虑为替雷利珠单抗导致自身免疫性多内分泌腺综合征(autoimmune polyendocrine syndrome,APS),调整降糖方案门冬胰岛素注射液早16 U、午8 U、晚12 U,餐前15 min联合甘精胰岛素注射液14 U,睡前皮下注射,口服左甲状腺素片治疗,暂停使用雷替利珠单抗免疫治疗。住院期间依据患者血糖水平调整胰岛素用量。入院第28天复查血气、血常规、电解质、心肌酶谱等指标基本恢复正常。确定降糖方案:门冬胰岛素注射液早14 U-午6 U-晚10 U,餐前15 min,甘精胰岛素注射液10 U,睡前皮下注射,监测血糖:空腹血糖6.8 mol·L-1,早餐后2 h血糖7.0 mol·L-1,午餐前血糖6.4 mol·L-1,午餐后2h血糖6.2 mol·L-1,晚餐前血糖6.1 mol·L-1,晚餐后2 h血糖8.0 mol·L-1,睡前血糖4.8 mol·L-1。2022年11月22日,患者生命体征平稳,病情好转出院。2022年12月7日返院复查,患者已无烦渴、纳差、乏力等不适症状,胰腺和甲状腺功能未恢复,继续予胰岛素和左甲状腺素治疗,肿瘤处于缓解状态暂未重新启用替雷利珠单抗免疫治疗。

2 讨论

2.1药物不良反应关联性分析 本例患者因原发性肾透明细胞癌伴腹膜后淋巴结转移(T2bN1M0 Ⅲ期)行替雷利珠单抗免疫治疗13个周期,治疗期间规律监测空腹血糖和甲状腺功能无异常。依据诺氏药物不良反应评价量表:替雷利珠单抗药品说明书中明确描述可能导致免疫相关性内分泌疾病,既往有文献报道程序性死亡受体-1(programmed deathe-1,PD-1)抑制剂可导致APS(1分)[1-3];该药半衰期为13.3 d,终末半衰期约为26 d,患者在连续使用13周期,末次使用7 d后出现烦渴、纳差等症状,用药与不良反应出现存在明确时间关系(2分);停药并给予降糖等相应治疗措施后患者临床症状明显缓解(1分);患者临床表现和实验室检查指标可证实该不良反应(1分);检索文献未见有肾恶性肿瘤导致胰腺和甲状腺功能障碍相关报道,所有其他合并用药亦无相关报道,该患者不存在其他可单独引起此不良反应的原因(2分),诺氏评分(7分)。综上所述,该患者很可能是由替雷利珠单抗引起APS。

2.2药品不良反应情况和处置 替雷利珠单抗是我国自主研发的一种新型人源化IgG4型PD-1抑制剂,通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用[4-5]。随着PD-1抑制剂在临床的推广应用,其免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irARs)也陆续被发现和报道。内分泌腺体是irARs常见受累靶器官,可累及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等,从而引起相应的内分泌功能紊乱,常见类型甲状腺功能异常、1型糖尿病、自身免疫性垂体炎和原发性肾上腺功能减退的发病率分别为7%、2%、0.4%和0.1%[6-8]。替雷利珠单抗所致内分泌irARs多为单个腺体受累,目前尚无2个及以上腺体同时受累的个案报道[9]。

PD-1抑制剂致胰腺损伤发生率极低,但可导致危及生命的严重不良反应。本例患者内分泌腺体损伤以1型糖尿病为首发表现,依据2012年日本糖尿病协会提出的暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)诊断标准[10],患者在治疗8个周期后出现以下症状,①突发烦渴、多饮、多尿等典型高血糖症状,5 d内病情进展迅速为糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA);②第1次就诊血糖≥16.0 mmol·L-1,糖化血红蛋白<8.5%;③空腹血清C肽<0.1 nmol·L-1,考虑为FT1DM。同时甲状腺功能检查提示患者存在甲状腺功能减退。此患者同时存在FT1DM、DKA和甲状腺功能减退,可诊断为APS[11]。

APS是由免疫耐受缺失引起的以多发性内分泌腺功能障碍为主要临床表现的综合征,主要分为APS-Ⅰ和APS-Ⅱ两个亚型。其中APS-Ⅱ亚型更为多见,主要临床表现为1型糖尿病、原发性肾上腺皮质功能减退症和自身免疫性甲状腺疾病,上述3种疾病中出现任意2种即可诊断为APS-Ⅱ[11]。目前尚无明确的PD-1抑制剂相关的APS发病率统计,本研究为使用新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗后新发的APS病例。替雷利珠单抗导致APS的发病机制不明,可能与免疫细胞过度活化导致自身免疫损伤有关[6,12]。查阅资料有关APS的报道均为个案报道[1-3,13],以两轴系内分泌腺受累为主,主要类型为甲状腺功能减退/肾上腺皮质功能减退合并1型糖尿病;与其他免疫检查点抑制剂相比,PD-1抑制剂更易诱发APS,其中又以帕姆单抗最为常见;不同腺体发病时间不一,大部分在启用免疫治疗6个月内出现症状,临床表现无特异性;一般依据内分泌腺损伤部位和程度采取相应的药物治疗,绝大部分患者需要外源性激素长期替代治疗。本文报道患者发病特点与文献资料基本一致,但出现症状周期更长,极易造成漏诊。自身抗体在APS的疾病诊断和预后随访中具有重要作用[12],但本案例患者糖尿病自身抗体和甲状腺自身抗体均为阴性,多项研究亦表明罹患APS患者中自身抗体阳性率并不高[1,13],因此PD-1抑制剂导致的内分泌irARs与自身抗体之间的关系并不十分明确,这给临床患者风险评估带来一定的困难。

在治疗方面,根据患者病情分级采取不同的治疗措施。依据美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语标准(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)分级[14],该患者发生DKA危及生命,严重程度达到4级,应及时启用胰岛素和左甲状腺素替代治疗,紧急进行多学科会诊,暂停替雷利珠单抗治疗直至临床症状缓解和血糖得到控制。患者同时出现高血糖和甲状腺功能减退,需要综合判断确定药物治疗方案,特别是在糖皮质激素类药物的使用方面仍存在争议[7]。PD-1抑制剂相关1型糖尿病患者胰腺的损伤是永久性的,不因停药而逆转,因此患者需要长期依赖外源性胰岛素来稳定血糖水平。同时需要综合患者病情判断是否需要重启免疫治疗。该患者返院复查肿瘤处于缓解状态,且家属继续治疗意愿不强,所以未再启用免疫治疗。

目前PD-1抑制剂导致的内分泌irARs已经引起临床的广泛关注。笔者建议临床在启动PD-1抑制剂治疗前,详细询问患者既往是否有内分泌疾病和自身免疫性疾病病史,开展血糖水平、甲状腺功能和肾脏功能等基线调查,在免疫治疗期间密切监测患者内分泌相关实验室指标变化情况,并定期做好随访工作,可及时发现药物相关内分泌irARs,避免发生危及患者生命的严重药物损害,以达到提高临床用药安全的目标。