C反应蛋白/白蛋白比值与维持性血液透析患者心血管事件风险的关系

母元梅 赵佳圆 张莹

1贵州茅台医院肾内科（贵州仁怀 564500）；2广州医科大学第二临床学院（广州 510030）；3广州医科大学附属第二医院肾内科（广州 510260）

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者最常见最严重的并发症，也是导致MHD 患者高住院率和病死率的主要原因［1］。因此识别具有高心血管事件风险的MHD 患者并进行及时有效的干预，成为降低MHD 患者住院率和病死率的关键问题。研究［2］显示炎症作为慢性肾脏病与CVD之间的重要节点，参与并介导慢性肾脏病患者心血管并发症的发展。这个过程常伴有阳性急性期蛋白升高（如C 反应蛋白）和阴性急性期蛋白减少（如血清白蛋白）［3］，故临床中常用C 反应蛋白和白蛋白作为炎症标志物。C 反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein to albumin ratio，CAR）作为近年来研究的新型炎症指标，在多种炎症相关性疾病的预后中有良好的预测价值［4-7］，但其与MHD 患者心血管事件风险的关联性研究尚缺乏报道。本研究拟通过基于广义倾向性得分加权的Cox 比例风险回归模型校正潜在混杂因素的影响，探讨CAR与MHD 患者心血管事件风险是否存在更接近因果的相关性，以期帮助临床工作者识别具有高心血管风险的MHD 患者及个体化医疗干预，提高血液透析患者整体生存质量。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2016年8月至2019年12 月在广州医科大学附属第二医院血液净化中心进行MHD 治疗的患者。入选标准：透析龄≥ 3 个月；年龄≥ 18 岁。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）既往有肾移植或腹膜透析史；（3）有活动性炎症、创伤、手术或伴有严重肝功能损害疾病；（4）严重心脑血管疾病，如急性冠脉综合征、急性心力衰竭、恶性心律失常、脑卒中等；（5）自身免疫性疾病活动期或使用激素、免疫抑制剂者；（6）恶性肿瘤。所有入选的MHD 患者均采用碳酸氢盐透析液，一次性聚砜膜透析器，膜面积1.5 m2，血流量180～250 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析时长10～12 h/周。抗凝剂选用肝素钠注射液或低分子肝素。透析具体方案由血透室专业临床医师根据患者具体情况进行调整，所有患者用药根据临床诊疗指南。本研究经广州医科大学附属第二医院伦理委员会批准（编号：2020-ks-YJS-08）。

1.2 观察指标收集所有MHD 患者开始透析时的人口学基线资料，包括：年龄、性别、体质量指数、收缩压、饮酒史，吸烟史、合并症、原发病因和随访截止时间内MHD 患者发生的具体心血管事件及时间等。透析3 个月后的基线血常规、生化、甲状旁腺激素，单室尿素清除率（spKt/V）等实验室指标，CAR 通过计算C 反应蛋白与白蛋白比值所得。所有临床资料均来自于广州医科大学附属第二医院临床病例系统和检验系统。

1.3 研究终点和心血管事件定义本研究的终点事件为MHD 患者自开始透析后首次或新发生的心血管事件或转腹膜透析、肾移植、转其他血透中心、出院或失访，随访截止日期为2021年3 月31日。其中心血管事件定义为临床病历中记录的患者因急性心肌梗塞，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、短暂性脑缺血发作、脑卒中、经皮冠状动脉介入治疗、外周动脉硬化、心血管死亡等引起的住院事件［8］。

1.4 统计学方法统计软件R（Version 4.1.1；R Core Team，2021）用于统计描述与推断，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，采用独立样本t检验；非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示，采用Z检验；计数资料采用例（%）表示，高CAR 组与低CAR组的特征比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制170 例MHD 患者出现心血管事件的概率。基于广义倾向性得分加权（generalized propensity score weighting，GPSW）的Cox 比例风险回归模型用于估计CAR 与MHD 患者出现心血管事件风险的关联。其中，广义倾向性得分为给定协变量条件下CAR 每个具体取值的条件概率，该值越大提示对应个体的协变量与暴露因素CAR 的相关性越强，该个体用于估计暴露结局关联时更容易为结论带来偏倚，从而在建立模型时应该给予倾向性得分取值较大的个体更小的权重。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征描述本研究共纳入符合标准的研究对象170 例，年龄为21～95 岁，平均年龄为（62.30±15.76）岁，其中男110 例（占64.7%），女60 例（占35.3%）。170 例患者CAR 的中位数及四分位数间距为0.062 5（0.022 6，0.151 2），64 例MHD 患者发生心血管事件（占37.6%），见表1。

表1 MHD 患者一般临床特征描述Tab.1 Description of general clinical characteristics for patients with MHD

2.2 MHD患者出现心血管事件的风险描述170例MHD 患者在1、2、3、4、5年未发生心血管事件的概率分别为0.865、0.756，0.601、0.475、0.475，见表2，图1。

图1 MHD 患者心血管事件的Kaplan-Meier 描述Fig.1 The Kaplan-Meier survival probability of cardiovascular events among patients with MHD

表2 MHD 患者未发生心血管事件的概率描述Tab.2 The probability of free of cardiovascular events followed on each year

2.3 低CAR组与高CAR组患者的特征比较根据CAR 中位数将MHD 患者分为低CAR（≤ 0.062 5）和高CAR（＞0.062 5）两组，低CAR 组与高CAR 组患者的特征比较结果显示：两组患者的年龄、原发性肾小球肾炎患病率、血红蛋白、白蛋白、钾、spKt/V组间差异有统计学意义。见表3。

表3 低CAR 组与高CAR 组患者的特征比较Tab.3 Comparison of characteristics between the low CAR group and high CAR groups ±s

表3 低CAR 组与高CAR 组患者的特征比较Tab.3 Comparison of characteristics between the low CAR group and high CAR groups ±s

注：BMI为体质指数；PTH为甲状旁腺激素；spKt/V为单室尿素清除率；CAR为C反应蛋白/白蛋白比值；*P＜0.05

变量年龄（岁）性别［例（%）］男女BMI（kg/m2）收缩压（mmHg）饮酒史［例（%）］吸烟史［例（%）］糖尿病［例（%）］心血管疾病史［例（%）］高脂血症［例（%）］原发性肾小球肾炎［例（%）］糖尿病肾病［例（%）］良性小动脉性肾硬化症［例（%）］多囊肾［例（%）］梗阻性肾病［例（%）］血红蛋白（g/L）血小板计数（×109/L）白蛋白（g/L）钾（mmol/L）钠（mmol/L）校正钙（mmol/L）磷（mmol/L）PTH（pg/mL）spKt/V CAR低CAR组（n=86）59.33±15.65高CAR组（n=84）65.35±15.37 t/Z/x2 值-2.530 0.722 P值0.012*0.395 53（61.6）33（38.4）22.39±3.72 155.74±25.33 10（11.6）25（29.1）36（41.9）31（36.0）21（24.4）17（19.8）33（38.4）21（24.4）3（3.5）6（7.0）115.72±23.91 197.36±70.44 39.66±3.64 4.88±0.87 138.04±4.07 2.19±0.22 1.93±0.53 365.55±444.79 1.12±0.52 0.023（0.010，0.036）57（67.9）27（32.1）23.18±4.12 153.92±25.98 7（8.3）28（33.3）42（50.0）41（48.8）20（23.8）5（6.0）33（39.3）29（34.5）2（2.4）5（6.0）103.86±22.24 218.70±73.37 36.56±4.30 4.56±0.70 138.08±3.50 2.25±0.19 1.83±0.60 273.73±264.11 0.98±0.28 0.154（0.092，0.394）0.189 0.643 0.474 0.549 0.287 0.092 0.926 0.007*0.903 0.148 1.000 0.786 0.001*0.055＜0.001*0.009*0.945 0.066 0.270 0.103 0.040*＜0.001*-1.320 0.464 0.512 0.360 1.134 2.835 0.009 7.199 0.015 2.090＜0.001 0.074 3.348-1.935 5.078 2.650-0.069-1.853 1.106 1.641 2.065-11.260

2.4 基于广义倾向性得分加权的CAR 与MHD患者出现心血管事件风险的关联

2.4.1 GPS（generalized propensity score）模型构建结合临床研究背景，本研究将混杂因素、单独与结局变量相关的主要因素纳入GPS 估计模型，纳入的协变量主要为表3 中的所有变量。GPS 模型的构建主要基于一般线性模型，即将协变量作为一般线性模型中的自变量，CAR 作为一般线性模型中的因变量，构建出基于自变量的CAR 估计模型。根据估计的170 例MHD 患者的CAR 预测值进一步计算每个值对应的概率密度，即得到GPS。本研究估计的GPS 的概率密度函数的分布，见图2。

图2 广义倾向性得分估计值的概率密度分布Fig.2 The density distribution for estimated generalized propensity score

2.4.2 基于GPS 加权前后的协变量均衡性将上述GPS进行逆概率加权，即给予GPS值越大的个体更小的权重，权重分布的概率密度函数，见图3。随后分别计算加权前、后协变量与暴露因素的相关系数。本研究结果显示加权前协变量与暴露因素的相关系数均值为0.112，加权后协变量与暴露因素的相关系数均值为0.089（＜0.1），说明加权后协变量达到均衡，单个协变量加权前后的相关系数，见表4，图4。

图3 广义倾向性得分逆概率权重估计值的概率密度分布Fig.3 The density distribution for estimated generalized propensity score weighting

图4 广义倾向性得分加权前后协变量与CAR的相关系数Fig.4 The correlation coefficient of the covariate before and after weighting

表4 广义倾向性得分加权前与加权后CAR 与协变量的相关系数Tab.4 The correlation coefficient between CAR and covariates before and after generalized propensity score weighting

2.4.3 基于GPSW 的Cox 回归模型通过上述GPSW 构建的伪人群进一步估计CAR 与心血管事件风险的关系，见表5。基于GPSW 的Cox 回归模型与未加权的Cox 回归模型的结果相似。

表5 基于广义倾向性得分加权的CAR 与心血管事风险的相关关系Tab.5 The association between CAR and cardiovascular event based on generalized propensity score weighting

3 讨论

慢性肾脏疾病与CVD 常常共存，尤其是在接受血液透析治疗的终末期肾病患者中CVD 的发病率更高，这部分患者通常预后不良［9］。除传统的年龄、吸烟、高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱等危险因素，氧化应激、微炎症、低蛋白血症、营养不良、贫血、钙磷代谢紊乱、高甲状旁腺激素等非传统因素在透析患者CVD的发病机制中也起重要作用［10］。越来越多的研究［11-12］表明慢性炎症在透析患者的CVD 发生发展中起重要作用，所以临床常用炎症标志物来预测透析患者的不良预后。炎症标志物对心血管事件的发生具有独立于常规危险因素的预后价值，有助于识别心血管事件高风险人群［13］。C 反应蛋白是一种经典的急性时相反应蛋白，灵敏度高，是反应MHD 患者炎症状态的可靠标志物，是心血管风险的独立预测因子［14］。血清白蛋白不仅能反映机体营养状态，作为阴性急性期蛋白，还能反映机体的炎症状态，低白蛋白血症是MHD 患者心血管事件死亡强预测因子［15］。因C 反应蛋白和白蛋白受临床因素影响较多，故单一因素的预测价值可能有限。CAR 综合了炎症和营养指标，可能是影响MHD 患者心血管事件的一个重要影响因素。

本研究分析了170 例MHD 患者的心血管事件风险与CAR 的关联性，在采用广义倾向性得分加权校正潜在混杂因素、单独与结局变量可能相关的因素后，CAR 与MHD 患者心血管事件风险仍然存在显著的正相关关系。即CAR 比值越高，MHD患者发生心血管事件风险也越高。这提示CAR 升高可能是患者出现心血管事件的一个重要影响因素。SATILMIS 等［16］的研究表明，CAR 作为两种炎症生物标志物的结合是造影剂肾病发展的更准确的预测指标。在一项纳入2 437 例首次接受经皮冠状动脉介入治疗的ST 段抬高型心肌梗死患者的研究中发现，CAR 是全因死亡的独立预测因子且预测性能优于单一的C 反应蛋白或白蛋白［17］。CAR 同样是严重外周动脉疾病的独立预测因子［18］。这些研究结果与本研究得出CAR 与MHD患者心血管事件风险呈显著正相关结论是相吻合的。MHD 患者体内普遍存在持续的、潜在的、低程度的微炎症反应已成为共识，这种微炎症与动脉硬化、心血管事件的发生有关［19］，而营养不良的患病率则高达30.0%～66.7%［20］。在一项关于CAR与MHD患者前6个月死亡风险的研究中显示，血液透析开始时高CAR 与透析前6 个月死亡风险增加显著相关，CVD 为主要死因，研究强调了炎症和营养不良在MHD 患者预后中的重要性［21］。1999年STENVINKEL 等［22］首次提出在尿毒症患者中存在营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合症，该研究阐述了三者在慢性肾衰竭患者中相互关联，而炎症在其中起关键作用。但另一项研究结果显示MHD患者随着透析龄的增加，C 反应蛋白的水平逐渐下降，营养状态得到改善，C 反应蛋白与白蛋白水平呈显著负相关，低白蛋白水平相较于高C反应蛋白水平更影响血液透析患者的预后［23］。这种差异可能是由于观察性研究缺乏绝对的随机对照，研究对象的混杂因素分布不均衡可能导致结果产生偏倚。近期有研究发现抗炎治疗可能使心血管获益。秋水仙碱是临床治疗痛风及心包炎的抗炎药，研究［24］发现每日小剂量的秋水仙碱可使缺血性心血管事件的风险显著降低。美国CANTOS研究结果［25］显示，卡那单抗是一种靶向白细胞介素-1β 单克隆抗体，可将心肌梗死后心血管不良事件减少15%。阿司匹林作为经典的非甾体抗炎药，广泛用于心血管疾病预防和治疗，但在一项最新综述中发现，抗血小板药物可以减少心肌梗死风险，但似乎不能减少慢性肾脏病患者和透析患者的全因和心血管死亡，这可能与阿司匹林增加大出血风险有关［26］。本研究采用广义倾向性得分加权得到更接近因果的结论，提示CAR 升高可能是患者出现心血管事件的一个重要影响因素。这将对临床工作者制定MHD 患者的个体化医疗干预方案提供启示。此外，本研究将为CAR 纳入心血管事件风险评估或临床风险预测模型提供理论补充。

本研究是单中心研究，入组样本量偏小，所控制的混杂因素有一定的局限性，下一步需要扩大研究样本量，延长随访时间，纳入更多与结局变化相关的因素进行探讨，使研究更加细致。此外，回顾性研究可能存在一定偏倚，未来尚需多中心多样本前瞻性研究加以验证。

综上所述，CAR 与MHD 患者心血管事件风险存在显著正相关关系，炎症和营养不良是导致MHD患者CVD 发生进展的重要危险因素，与MHD 患者临床预后密切相关。CAR 是一种简单、经济、有效，且便于推广的复合指标，将CAR 纳入MHD 患者心血管事件风险的评估，对临床工作者识别具有高危心血管事件风险的患者，进行风险分层和医疗决策的制定有重要意义。

【Author contributions】MU Yuanmei performed the study and wrote the article.ZHAO Jiayuan collected research data and analyzed the original results.ZHANG Ying designed the study and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.