路玫治疗化疗所致骨髓抑制针灸“扶正”学术思想探微

于冬冬,王建明,韩 乐,滕迎春,张欢欢,杜雪源,程相琨,刘玉璐

(1.河南中医药大学,河南 郑州 450046;2.河南中医药大学第三附属医院,河南 郑州 450008;3.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450099)

路玫,河南中医药大学教授,博士研究生导师。崇尚经典,守正创新,在针灸临床及科研方面潜心研究,以其独特见解和精湛医术在针灸治疗化疗所致骨髓抑制方面做出了卓越贡献。化疗仍是恶性肿瘤治疗的最有效的方案之一,但化疗药物易引起多系统、多脏器的毒副作用,骨髓抑制是最常见的毒副作用之一,多因白细胞减少而严重影响患者的化疗进程和治疗效果,严重的可影响患者的生存期、降低生活质量。路玫教授课题组从1986年开始在多项国家级、省部级课题资助下,通过多中心大样本临床观察和实验室机理研究,多层次、多角度揭示针灸治疗化疗所致骨髓抑制,提升白细胞的作用机理,筛选出以“扶正”为主要治则的针灸治疗恶性肿瘤化疗所致有效的针灸腧穴处方,创新针灸治疗方法,研制穴贴“扶正升白膏”等,形成了独树一帜的针灸抗放化疗毒副作用的学术思想。

1 探析病因,确立治则

古籍中无骨髓抑制之病名,但根据患者形神衰败、身体羸瘦、面容憔悴、心悸气短、自汗盗汗和畏寒肢冷等一系列临床症状表现,路玫教授认为此病应归为“虚劳”之范畴[1]。叶天士曰：“久虚不复谓之损,损极不复谓之劳”,恶性肿瘤患者久病体虚,又复受“外来毒邪”即化学药物所伤,以致先后天之本俱伤,气血亏虚,生化乏源[2]。《类经·脏腑诸胀》云：“凡属虚劳内损者,多从温补脾肾而愈。”肾藏精,精血同源,肾中精气的充沛关系到骨髓的造血功能。脾胃为气血生化之源,只有水谷精微化源充足,气血才能得以补益。路玫教授根据骨髓抑制的临床表现,确立以下治则。

1.1 扶正固本,补虚温阳

《素问·生气通天论》中记载：“阳气者若天与日,失其所,则折寿而不彰”,肿瘤患者本已是正气亏虚之体,又受到化疗药物进一步损害[3],致使机体阳气虚衰,不能温煦脏腑,各脏器虚衰,影响精气血生化及运行,机体出现“虚劳”之表现[4]。根据“虚则补之,劳则温之”,则应扶正固本,补虚温阳为主。

1.2 补益脾胃、益肾填髓

中医学认为“肾为先天之本”,主骨生髓,受五脏六腑之精而藏之,肾中精气的充沛关系到骨髓的造血功能。“脾为后天之本”,五脏六腑赖以滋养,脾胃健壮则气血化源充足。二者互为资生,相辅为用,先后天之本不败,各虚损脏腑方能逐渐恢复,因此需补益脾胃,益肾填髓。

1.3 调理气机,益气养血

明代李中梓《医宗必读·虚劳》提到：“夫人之虚,不属于气,即属于血,五脏六腑,莫能外焉”,《素问·调经论》云：“人之所有者,血与气耳”,恶性肿瘤患者化疗后脾胃功能减弱,气血生化乏源,气血亏虚则气血阻滞,有碍脏腑功能的恢复,故应调理气机、益气养血以促进机体恢复。

路玫教授课题组通过多年临床与机理研究,反复验证,最终筛选出抗骨髓抑制的有效腧穴处方,即大椎、膈俞、肾俞与足三里来治疗化疗所致骨髓抑制。大椎为诸阳之会,有扶正祛邪、振奋阳气之功;膈俞为八会穴之血会,可养血活血;肾俞有补肾温阳、填精益髓之效;足三里既是足阳明胃经的合穴,又是胃腑之下合穴,有健脾益胃、调补气血之用。四穴合用,共奏扶正固本、健脾补肾、益精填髓、益气温阳与理气养血之功[5]。根据患者病情,亦可用三阴交、脾俞、胃俞和肝俞等穴[6],以达到调理脾胃、补益肝肾、滋养精血和助生精髓之功。

2 多种疗法,卓有成效

通过临床多中心、大样本研究,路玫教授创新性地总结出了以穴贴“扶正升白膏”“阴阳互引”隔姜灸、温针灸与穴位敷灸等疗法治疗肿瘤患者化疗所致骨髓抑制。通过观测治疗前后外周血白细胞计数、骨髓象、血清集落产率、免疫球蛋白、T细胞及亚群及NK细胞活性的变化,验证上述疗法均能够刺激骨髓造血系统,保护造血干细胞,提升外周血白细胞,减缓骨髓抑制[5-8],提高患者生存率,让肿瘤患者能“带瘤生存”“舒适生活”。

2.1 研制穴贴“扶正升白膏”

清代吴师机《理瀹骈文》云：“外治之理,即内治之理,外治之药,亦即内治之药,所异者法耳。”“扶正升白膏”包括人参、当归、丁香、肉桂和冰片,诸药合用,可达到补虚温阳、扶正固本、补脾益肾和理气养血之功效[7]。穴贴“扶正升白膏”的研制,经临床研究发现穴贴方便舒适,安全有效,更适用于一些畏针晕针患者,为临床肿瘤患者提供了更为舒适的医疗环境,体现了人文关怀。

2.2 创新“阴阳互引”隔姜灸

《素问·阴阳应象大论》曰：“故善用针者,从阴引阳,从阳引阴……见微得过,用之不殆。”督脉为阳脉之海,总督六阳经,任脉为阴脉之海,总任六阴经,背俞穴为脏腑之气在背腰部所流注的腧穴。故取督脉之大椎,背俞穴之膈俞、脾俞和肾俞;任脉之中脘、气海与关元,可促使机体阴阳趋于平衡[9]。路玫教授创新性地认为只有回归“阴平阳秘”之状态,虚损之机体方可逐渐恢复。

2.3 验案举隅

患者赵某,女,44岁,2023年3月11日初诊。主诉：患者2022年左侧乳房疼痛,就诊于河南省肿瘤医院,确诊“乳腺癌”。经手术治疗5 d后开始化疗,随着化疗的进行,患者逐渐出现体倦乏力,纳眠差,精神不振等症。刻下症：少气懒言,精神萎靡,乏力纳呆,腰部酸困,舌淡苔少,脉沉细无力。查其白细胞计数为2.45×109/L。西医诊断：白细胞减少症。中医诊断：虚劳;辨证：脾肾亏虚、气血两虚证。治疗原则：益气养血、补脾益肾。治疗采用“阴阳互引”隔姜灸。取穴：背部大椎、膈俞(双)、脾俞(双)和肾俞(双);腹部中脘、气海与关元。每穴施灸4壮,1次/d。治疗10次后,患者觉上述症状明显好转,白细胞计数升至5.0×109/L,后复查血常规,白细胞计数均在正常范围。

按语：“阴阳互引”隔姜灸为路玫教授根据古籍理论及大量临床经验所总结出的针对白细胞减少症、甲状腺功能减退症和免疫功能低下等虚劳病症的特色疗法。《难经·六十七难》云：“五脏募皆在阴,而俞在阳者,何谓也?然：阴病行阳,阳病行阴。故令募在阴,俞在阳。”根据“从阴引阳,从阳引阴”的治疗思路,运用艾灸调理阴阳失衡的机体恢复阴平阳秘的状态。百会为“诸阳之会”,可通调督脉;膈俞为八会穴之血会,灸之可温补气血;脾俞、肾俞共用可达先后天同补同调之效;中脘为胃之募穴,与脾俞共用可调理脾胃气机;气海、关元为益气要穴,灸之可益气温阳、培元固本。诸穴同用共奏温养气血、补益脾肾和通调督任之功,可有效提高人体正气,改善虚劳状态。

3 探究机理,丰富理论

路玫教授亦着力于针灸治疗化疗所致骨髓抑制的基础研究,使基础研究能更好地为临床治疗提供可靠科学的实验室依据,从多方面、多层次阐明针灸治疗化疗所致骨髓抑制的作用机理。路玫教授认为造血干/祖细胞类似于“种子”,造血微环境类似于“土壤”,必须从这两大方面进行研究,通过治疗“土壤”环境,进而促进“种子”的良性发展,为针灸治疗化疗所致骨髓抑制提出了新思路。

3.1 从造血干/祖细胞(“种子”)方面进行探讨

路玫教授以CTX复制小鼠骨髓抑制模型,揭示了针灸能够提高血清中GM-CSF和G-CSF含量,促进巨噬细胞、粒细胞等的生长,刺激骨髓造血干/祖细胞的增殖、分化和成熟,从而减轻造血干/祖细胞因化疗药物所致的损伤,减轻骨髓抑制,提升白细胞数量[10-11]。“扶正升白膏”在一定程度上可以缓解CTX所造成的小鼠血清白介素-2(IL-2)的下降,对造血刺激因子白介素-6(IL-6)亦具有保护作用,可促使休眠状态的造血前体细胞进入细胞周期,调动机体的造血功能,促进血细胞的生成,并加速外周血白细胞数量的补充,从而对抗CTX所致的白细胞减少[12],减轻骨髓抑制。

3.2 从治疗造血微环境(“土壤”)方面进行探讨

针灸可提高骨髓组织中基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的蛋白表达,增强其蛋白活性,促进释放基质细胞膜上的细胞因子,加快修复受损的骨髓微血管,提升造血干细胞的增殖速度与活性,治疗骨髓造血微环境[13]。并且针灸可促进骨髓基质细胞向S期,G2期转化,对骨髓抑制小鼠造血微环境中骨髓基质细胞DNA有修复和保护作用,加快骨髓基质细胞的有丝分裂和增殖[14],从而保护骨髓造血微环境,提升白细胞数量,减轻骨髓抑制程度。

3.3 从DNA修复方面进行探讨

针灸可明显提升POLβ、MGMT与XPD蛋白表达及蛋白量,上调MGMT mRNA、POLβ mRNA的表达,促进骨髓细胞受损蛋白恢复,延长DNA修复时间,修复受损骨髓细胞,减轻CTX导致的骨髓抑制程度[4,15-16],从而提升外周血白细胞数量。并且针灸可加快细胞周期调控机制启动,修复损伤的细胞DNA,促进细胞DNA的合成和有丝分裂[17],并可上调CyclinD1蛋白的表达,增加细胞核G1期、G2期DNA含量,加速G1期细胞向S期细胞、S期细胞向G2/M期细胞的转化,从而促进细胞修复,提高细胞抗损伤能力[18],减轻骨髓抑制。

3.4 从细胞凋亡方面进行探讨

p53通过促进细胞凋亡来紧密调节细胞生长[19]。影响细胞凋亡的关键因素为Bax/Bcl-2比率,其比值决定着细胞受刺激后存活或凋亡。bax优势时细胞趋向凋亡,bcl-2优势时细胞存活[20]。通过观测针灸对CTX化疗小鼠有核细胞凋亡相关基因p53、bcl-2及bax蛋白表达的影响,得出针灸能降低化疗小鼠骨髓有核细胞p53、bax的蛋白表达,使细胞周期从停滞恢复增值、分裂;提高凋亡抑制基因bcl-2的蛋白表达,降低Bax/Bcl-2比率,抑制细胞凋亡,从而促进骨髓细胞存活[20],减轻CTX导致的骨髓抑制,提升白细胞数量。

3.5 从信号通路层面进行探讨

通过观测CTX化疗健康小鼠骨髓细胞中的Notch信号通路的差异基因numb1、numb2、jag1及notch2,发现针灸可上调CTX化疗小鼠骨髓组织中numb1、numb2的蛋白及mRNA表达,下调jag1、notch2的蛋白及mRNA表达[21]。继而使用CTX化疗荷瘤小鼠进行实验观测[22],发现针灸对CTX化疗荷瘤小鼠仍具有以上作用。因此,得出针灸可通过上调骨髓组织中Numb的含量,下调notch2、jag1含量,抑制过度激活的Notch信号通路,增强骨髓造血干/祖细胞的细胞增殖作用,降低细胞分化数量,从而增强骨髓造血功能[23],减轻因CTX化疗所致的骨髓抑制,提升白细胞。

4 小结

路玫教授与课题组成员近40年来先后运用多种针灸疗法,从临床和动物实验两方面对外周血象、骨髓象、骨髓造血因子、造血微环境、细胞修复、增殖、凋亡以及骨髓细胞Notch信号通路相关差异基因等多方面、多层次进行机理探讨,从细胞学、形态学、病理学和分子生物学等方面初步阐明了针灸治疗骨髓抑制,提升白细胞的机理,丰富了针灸治疗化疗所致骨髓抑制实验依据,探索出了较为成熟的造模及实验方案,为后人开展此方面的研究奠定了基石。筛选出治疗骨髓抑制的组穴：大椎、膈俞、肾俞和足三里。其治疗化疗所致骨髓抑制的疗法在临床及基础实验的反复验证下,现已形成较为完善的治疗方案在河南省各大医院肿瘤科均在使用,且受到医患的一致好评。可有效治疗患者化疗所致骨髓抑制的程度,提高生活质量,降低死亡率,并能增强患者治疗的信心。

路玫教授及其课题组成员不断致力于肿瘤患者化疗后不良反应的治疗及机理研究,后续又开展了化疗所致肝肾损伤、脾胃损伤和免疫损伤等一系列的研究[24-26]。研究发现[22],针灸可调节顺铂(DDP)化疗后大鼠胃组织中5-HT以及NOS的表达,从而治疗DDP化疗所致的胃肠功能紊乱,减轻化疗所致的胃肠反应。针灸可调控凋亡因子半胱氨酸蛋白酶家族,以及抑制TNF-α、TLR4的过度表达,从而降低NF-κB过度表达,减少炎症因子的过度释放,减轻DDP小鼠肝脏炎症的发生,降低DDP对肝脏产生的毒副作用,对肝脏起到有效的保护作用,来治疗DDP所致的小鼠肝损伤[27-28]。针灸可以调控Keap1/Nrf2/H0-1信号通路提升肾脏抗氧化能力,改善化疗所致肾功能,减轻肾损伤[29-30]。由于针灸治疗化疗所致毒副作用是多系统多方面的,路玫教授及其课题组竭力为肿瘤患者因化疗所致的毒副作用提供更高效的治疗方法及更深入的基础实验研究成果。

路玫教授治学严谨,博采众长,医德高尚。临床上治疗化疗所致骨髓抑制时,取穴精简,根据患者病情使用不同灸法或外治疗法,疗效显著。科研上抟心揖志,不断拓展针灸治疗化疗所致骨髓抑制的基础及临床研究,其临床与学术经验值得进一步继承与发展。