中药复方治疗脓毒症合并急性肺损伤作用机制的研究进展*

陈采玉 张 文 蒲玉婷 徐湘茹 孙玉婷 费月蓉 方邦江，2△

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海中医药大学急危重症研究所，上海 200032）

脓毒症（Sepsis）是指由于机体在遭受重症感染的情况下反应失调而导致危及生命的全身炎症反应综合征，常并发于严重创伤、重大烧伤、休克及感染等过程中［1］。目前，脓毒症已成为全球社会重要的公共卫生问题之一，以其极高的病死率位于美国疾病管理成本之首［2］。急性肺损伤（ALI）指机体在严重感染、休克及创伤等情况下造成的弥漫性肺损害，主要表现为进行性低氧血症及呼吸困难［3］。脓毒症是引起ALI 的主要原因之一，因脓毒症导致的ALI 发病迅速，治疗困难，治愈率低，目前临床针对脓毒症合并肺损伤的治疗方法仍以机械通气及限制性液体策略为主，病死率高达40%［4］。临床针对其单一环节或单一病因的疗法很难明显获效，因此寻求多途径、多因素、多环节、多靶点、不良反应小的脓毒症合并ALI 的防治手段，已成为当今亟待解决的难题。

根据脓毒症及脓毒症合并ALI的临床症状及传变规律，现代医家多将其归纳于“温热病”“暴喘”等范畴。本团队带头人方邦江教授认为脓毒症多由外邪入侵所致，“毒”“瘀”为其主要致病因素，针对其病因病机提出了“从肠论治”“截断扭转”的治疗策略，即在脓毒症早、中期采用荡涤“毒”邪、调畅气机、化瘀破结、“急下存阴”，可快速截断脓毒症向多脏器功能衰竭的恶性转变［5-6］。同时，针对性提出运用锦红汤，即以清热解毒、行气通腑、活血消肿为治法，治疗脓毒症等相关感染性疾病，收效颇佳［7］。

由此可见，中医药在防治脓毒症方面疗效显著，挖掘其用于治疗脓毒症合并ALI更是意义深远。经查阅相关文献发现，中药复方主要通过减轻炎症反应、改善微循环、抗氧化、调节TLR4 信号通路、免疫调节、保护血管内皮等方面治疗脓毒症合并ALI。本文综述近年来中药复方治疗脓毒症合并ALI 机制的相关研究进展，以冀为临床运用中医药治疗脓毒症合并ALI 提供借鉴与指导。

1 通过减轻炎症反应治疗脓毒症合并ALI

炎症反应是机体对外界损伤和严重刺激产生的生理反应，炎症反应的失衡是脓毒症相关ALI 发病机制的重要基础。当全身炎症反应失控时会引起广泛的组织细胞损伤，甚至演变为多脏器功能障碍。众所周知，肺泡上皮屏障和肺微血管内皮屏障是肺部的两大生理屏障。当炎症反应失控时，肺血管内皮和肺泡上皮弥漫性受损，毛细血管渗漏增加，导致弥漫性毛细血管膜及肺泡损伤，促进肺泡及肺间质水肿的发生；后期肺部组织修复能力增强，细胞胶原组织生成增多，导致广泛的肺部纤维化，从而形成肺泡上皮的凋亡、肺泡-毛细血管通透性增加和肺部纤维化的病理学特点［8-9］。介此两大生理屏障被破坏，机体表现为肺容积量下降、通气血流比例失调等，此时ALI 发生，患者出现呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿。由此可见，减轻炎症反应是中药复方治疗脓毒症合并ALI患者的重要靶点。

秦杰等［10］研究发现通腑泻肺方可通过降低中性粒细胞数-淋巴细胞数比值（NLR）、降钙素原（PCT）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）等炎性因子水平以减轻脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的炎症反应，改善动脉血气指标和病情严重程度，缩短机械通气时间和ICU 住院时间。李岩等［11］研究发现大承气汤可通过降低血清中C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6水平以减轻脓毒症患者肺损伤，缓解病情严重程度。廖杨等［12］研究发现小陷胸汤加减可有效降低患者血清PCT、IL-6水平，改善肺部氧合能力，清除炎症介质，缩短机械通气时间及重症监护时间。李辉等［13］运用通腑泻下活血法（桃核承气汤）治疗脓毒症肺损伤患者，发现此疗法通过下调白细胞计数（WBC）、CRP、PCT、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）及外周血单核细胞NLRP3 mRNA 表达水平，调控下游炎症产物的合成，改善脓毒症合并ALI。

2 通过改善微循环治疗脓毒症合并ALI

凝血和纤溶系统的激活与平衡被破坏也是脓毒症患者合并发生ALI的重要因素之一。当机体出现失控的全身炎症反应，多种炎性介质及细胞因子多途径启动机体凝血和纤溶系统，促使肺泡内纤维蛋白出现沉积。由于炎症反应和凝血系统相互作用，机体生理抗凝机制及纤溶途径受抑，积聚于肺泡及微循环内的大量纤维蛋白无法被快速解决，血液处于高凝状态，血流速度减慢，促进了脓毒症患者肺血管内血小板纤维素性微小血栓形成，导致微循环障碍［14］。机体一系列反应加剧肺血管内皮的损伤，出现水肿、大空泡及通透性的增加，进一步发展为ALI/ARDS、脓毒症休克甚至多器官功能障碍综合征［15］。由此可见，改善微循环对于中药复方治疗脓毒症合并ALI患者来说至关重要。

叶苗青等［16］经基础实验发现锦红汤能改善脓毒症小鼠血小板数量和聚集能力，通过下调P-选择素和α 颗粒分泌发挥抗凝血及抗炎作用以更好防治脓毒症。杨国庆等［17］发现银杏达莫注射液可增强血管纤溶性，改善血液流动力学指标，改善机体微循环，达到提升治疗效果的目的。于伟凤等［18］使用清热泻肺汤降低脓毒症热毒蕴肺证患者的D-二聚体、乳酸（LAC）水平，改善其肺损伤及胃肠功能障碍，其机制可能与调控炎症反应、改善凝血功能障碍有关。姚刚等［19］发现血必净注射液可减少患者假性血友病因子（vWF）、内皮素-1（ET-1）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及D-二聚体水平，改善血管内皮功能及微循环障碍。刘征等［20］研究发现抗炎合剂能改善脓毒症患者血管内皮细胞功能，促进内皮细胞分泌内源性组织因子途径抑制物（TFPI），合成抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）及组织型纤溶酶原激活物（t-PA），抑制纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的合成，对改善微循环、保护脏器功能有积极影响。

3 通过抗氧化治疗脓毒症合并ALI

氧化应激是决定肺损伤严重程度的关键因素。正常情况下，机体内氧化—抗氧化反应处于平衡而稳定的状态，当出现严重炎症反应时肺部受到严重刺激将产生大量的活性氧自由基（ROS）。若ROS的堆积超过机体抗氧化系统防御能力，氧化-抗氧化平衡状态被打破，则出现过度的氧化应激反应，促进肺组织分泌血管活性物，导致肺毛细血管扩张，肺泡上皮细胞及肺毛细血管屏障的通透性增加，导致肺泡、肺间质弥漫性水肿；氧化应激还会抑制肺泡表面活性物质的合成，使得肺泡塌陷，进一步加重肺损伤，出现难治性低氧血症［21］。综上所述，过度的氧化应激是导致脓毒症患者合并发生ALI 的重要因素，中药复方治疗脓毒症合并ALI 的机制与抗氧化密切相关。近年来，相关基础试验皆证明中药复方对于改善脓毒症合并ALI氧化应激反应有显著疗效，为中药复方治疗脓毒症合并ALI 提供了前期实验研究基础，对于后期深入探索及临床应用有指导作用。

程璐等［22］研究发现通腑泻肺方可降低丙二醛（MDA）及一氧化氮（NO）水平，改善患者脂质过氧化及机体的氧化应激反应，减轻肺损伤的发生。刘淑玲等［23］研究表明黄连解毒汤可降低脓毒症ALI大鼠体内黄嘌呤氧化物（XO）、MDA 水平，具有减轻肺水肿、改善肺通气、抑制氧化应激的作用。大承气汤［24］可以清除ALI 大鼠肺脏中MDA，提高肺脏谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）的表达水平，通过减轻氧化应激反应从而减轻脓毒症诱导的ALI。杨丽梦等［25］研究发现通腑平喘方通过增加脓毒症ALI大鼠SOD和谷胱甘肽（GSH）的表达量，发挥抗氧化作用，以防止肺组织损伤。

4 通过调节TLR4信号通路治疗脓毒症合并ALI

受体Toll 样受体4（TLR4）是免疫系统中Toll 样受体家族（TLRs）的重要成员，TLR4 介导的信号通路是启动细胞内炎症信号传导的经典通路，在参与脓毒症炎症反应激活过程中发挥了关键作用［26］。当脓毒症激活TLRs 后产生高水平的前炎症介质和低水平的抗炎症分子表达，并进一步激活下游核转录因子-κB（NF-κB），活化的NF-κB 进入细胞核，启动炎性细胞因子基因的转录和翻译，激活TNF-α、IL-1β 等原发性介质，促使大量继发性炎症因子的产生，导致炎症细胞因子的“瀑布级联反应”，加重机体全身炎症反应，甚至出现肺组织的急性损伤、脓毒症休克、多器官功能障碍综合征（MODS）等。综上所述，调节TLR4 信号通路的表达，是中药复方治疗脓毒症合并ALI的重要靶点。

潘雪薇等［27］研究发现益气复脉可能通过调节TLR4/Src/VE-cadherin/p120-catenin 信号途径，保护血管内皮屏障功能，改善脓毒症诱导的小鼠肺组织弥漫性损伤，抑制血管中炎症细胞的渗漏和迁移，以减轻ALI。刘绛云等［28］经试验证明大承气汤可通过抑制TLR4/NF-κB 信号通路，增加AQP-1（aquaporin-1）和AQP-5（aquaporin-5）的蛋白表达，抑制炎性细胞因子的产生，减轻肺水肿，从而改善脓毒症患者肺血管通透性，减轻肺损伤，有明确的肺保护作用。朱长乐［29］发现清金化痰汤能够通过抑制TRL4/MYD88/NF-κB/NLRP3 信号通路的激活，抑制炎症因子分泌和炎性细胞的浸润，减轻炎症反应，缓解ALI模型大鼠的肺泡毛细血管通透性的增加和大鼠的ALI。

5 通过免疫调节治疗脓毒症合并ALI

脓毒症早期以抗炎反应为主，当炎性介质过度激活时机体产生强烈的免疫应答，这一阶段活化的中性粒细胞、巨噬细胞向肺部聚集，凋亡延迟、呼吸爆发增加，激活肺部炎症细胞，增加肺部通透性，从而造成肺上皮细胞凋亡，屏障功能减弱，合并发生ALI，机体出现呼吸衰竭、难治性低氧血症。后期由于抗炎因子的过度表达，抗炎机制失去控制，大量固有免疫细胞凋亡异常，机体进入免疫抑制期，对病原体的清除及对外防御能力下降，甚至出现严重的院内感染，从而加剧脓毒症的发展，出现脓毒症休克、MODS，甚至脓毒症死亡［30-31］。早期由于对脓毒症合并ALI发生机制认识的有限，目光多集中于减轻失控的炎症反应及其所致的多器官功能障碍，随着研究的深入，免疫环境的失衡及功能的紊乱开始走进研究者的视野。因此，免疫调节也成为中药复方治疗脓毒症合并ALI的新方向。

许志恒等［32］通过动物试验发现经通腑泻热方干预后中药中、高剂量组大鼠CD3+、CD4+、CD8+细胞表达高于模型组，说明通腑泄热方可起到明显的肺保护作用，在相应剂量范围内具有调节T 淋巴细胞免疫的作用。奚小土等［33］证明参附注射液可促进CD4+/CD8+、CD14+/HLA-DR 的升高，有利于减轻脓毒症早期免疫功能受损，抑制机体内毒素释放，促进促炎-抗炎平衡，早期截断脓毒症过度炎症反应，改善病情严重程度。陈明科等［34］证明血必净注射液能很好地抑制血清Treg 蛋白表达，通过调节免疫功能提高脓毒症患者的生存质量。

6 通过保护血管内皮治疗脓毒症合并ALI

肺血管内皮细胞（PVEC）是覆盖于肺血管内表面的单层上皮细胞，具有维持血管紧张性及管壁完整、分泌活性物质、调节血管屏障功能等作用，有利于保持肺内环境的平衡和稳定，是脓毒症合并ALI 发生过程中的第一道防线［35］。当脓毒症发生毒素和病原体攻击人体时，多种刺激因素作用于内皮细胞，PVEC 分泌和释放多种炎症细胞因子，激活全身炎症反应的产生，引起血管内皮氧化应激反应，导致肺毛细血管内皮损伤，促使肺毛细血管大量液体渗漏至肺泡及肺间质中，加速肺泡弥漫性损伤，促进了ALI 的发生与发展［36］。由此可知，肺毛细血管内皮的损伤与脓毒症ALI 的形成密切相关，脓毒症发生时，保护PVEC 的结构及其功能的完整性，对于对降低病死率具有重要的临床意义。因此，保护血管内皮是治疗脓毒症合并ALI 的重要途径。

研究发现［37］宣肺调肠方可在一定程度上降低脓毒症ARDS 患者的毛细血管渗漏指数，以保护血管内皮功能并减轻肺水肿。霍雁［38］发现炎调Ⅱ号方能下调脓毒症患者血管内皮细胞功能指标血栓调节蛋白（TM）、血管内皮蛋白C 受体（EPCR）、vWF 水平，以达到保护血管内皮细胞功能的作用。宣肺活血汤［39］能通过抑制肺血管内皮氯化物细胞内通道蛋白1（CLIC1）的表达，改善内皮功能，减轻脓毒症带来的肺组织损伤。乙酰肝素酶（HPA）是一类内切糖苷酶，HPA 的激活，使肺毛细血管内皮细胞膜上的多糖蛋白复合物被降解，最终导致肺泡损伤，促进ALI的发生。

7 讨论与展望

脓毒症合并ALI发病机制复杂，治疗困难，预后较差，临床针对其单一环节或单一病因的疗法很难明显获效，有着较高的病死率及致残率，给国内外的临床工作带来严峻的挑战。近年来随着全球科学研究的深入，证明中医药治疗该病具有独特的优势和广阔的发展前景，能通过多途径、多环节、多靶点把握调控，涉及减轻炎症反应、改善微循环、抗氧化、调节TLR4信号通路、免疫调节、保护血管内皮等作用机制。然而，由于中药复方成分复杂、患者个体差异性较大、四诊评判标准难以统一、代谢途径尚待明确等问题，且目前仍缺乏大样本、随机对照、科学严格的医学研究，仍有深层机制尚不清晰，导致现阶段有关中医药治疗脓毒症合并ALI 的研究受限。因此，本学术团队将开展设计科学严谨、具有循证依据的高质量临床试验，应用基因组学、代谢组学、网络药理学等现代科学技术进一步总结和挖掘中药复方在脓毒症合并ALI的灵活效用及作用靶点，充分发挥中医药的临床优势，以期为中药复方治疗脓毒症合并ALI提供可靠的理论基础和科学依据。