犀角地黄汤联合来氟米特对系统性红斑狼疮的改善作用

2024-01-27付军燕郭凤霞孙金磊

西北药学杂志 2024年1期

王伟,付军燕,郭凤霞,谷洪,孙金磊

1.安阳市中医院风湿免疫科，安阳 455000；2.安阳市中医院功能科，安阳 455000；3.安阳市中医院风湿科，安阳 455000；4.郑州金域临床检验中心有限公司，郑州 450000；5.郑州大学第一附属医院风湿免疫科，郑州 450000

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是常见的自身免疫性疾病，临床表现多样，且可能累及身体其他系统与器官，治疗难度大［1］。西医治疗SLE 以应用免疫抑制剂及糖皮质激素为主［2］。中医治疗SLE 以辨证施治为主要原则，其急性期以热毒炽盛证为主。犀角地黄汤（《备急千金要方》）组方包括水牛角、生地、牡丹皮和赤芍等，可凉血化癍、解毒清热，在热毒炽盛型风湿病如紫癜、银屑病的治疗中疗效较好［3-4］。本研究选取123 例急性活动期热毒炽盛证SLE 患者为研究对象，观察犀角地黄汤联合来氟米特对该病的治疗效果。

1 一般资料

1.1 研究对象

选取安阳市中医院收治的123 例急性活动期热毒炽盛证SLE 患者，用随机数字表法分为对照组（n=61）和试验组（n=62）。对照组：男34例，女27例，年龄为18～65岁，平均（42.58±6.17）岁；病程为1～11年，平均（6.10±0.75）年；SLE 疾病活动度评分（systemic lupus erythematosus disease activity index， SLEDAI）为10～19 分，平均（14.52±2.19）分。试验组：男36 例，女26 例，年龄为19～63 岁，平均（43.18±6.85）岁；病程为1～12年，平均（6.87±0.96）年；SLEDAI 评分为11～18 分，平均（15.01±3.10）分。2 组性别、年龄、病程、SLEDAI 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究开展前已获取医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准

西医诊断标准：符合《自身免疫性疾病试验诊断学》中SLE 的诊断标准［5］，经红斑狼疮细胞检查确诊。中医诊断标准：符合《实用中医诊断学》中热毒炽盛证辨证标准［6］，舌红绛、舌苔黄，脉弦数或洪数，且符合主症≥2 条，次症≥1 条。主症：①骤然起病；②高热不退；③手部或两颧红斑；④斑色紫红。次症：①关节疼痛；②烦躁口渴；③尿短赤。

纳入标准：18 岁≤年龄≤65 岁；符合西医及中医诊断标准；SLEDAI 评分≥10 分；近3 个月未使用过免疫抑制剂；精神状态正常。

排除标准：合并心、肝、肾、脑及造血系统严重疾病；合并其他免疫系统疾病、代谢性疾病、结缔组织病、慢性活动性肝炎、严重感染性疾病及结核病等患者；妊娠期、哺乳期患者；药物性狼疮患者；对本研究所用药物过敏患者。

2 方法

对照组采用醋酸泼尼松片联合来氟米特治疗，醋酸泼尼松片（辅仁药业集团有限公司，国药准字H20073323，规格为5 mg）口服，日初始剂量为0.5～1.0 mg，根据病情变化逐渐调整至5～10 mg；来氟米特（苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550，规格为10 mg），前3 d 日剂量为50 mg，之后根据病情变化逐渐调整至20 mg。试验组在对照组治疗的基础上用犀角地黄汤治疗。犀角地黄汤（犀角或水牛角30 g，生地黄25 g，忍冬藤20 g，芍药12 g，牡丹皮9 g，加水煎煮3 次，混合3 次滤液，获取300 mL 滤液）每日1 剂，分3 次服用。2 组均连续用药3 个月。

2.1 观察指标

①治疗前、治疗后1 个月与治疗后3 个月2 组疾病活动度评分、中医证候评分：根据SLEDAI 判断疾病活动度，理论总积分为105 分，≤9 分为非活动期，＞9～20 分为活动期，＞20 分为显著活动期；中医证候中主症为0～6 分，次症为0～3 分，总分为0～39 分，分数越高，表示患者中医症状越严重。

②治疗前、治疗后1 个月与治疗后3 个月2 组补体C3 水平：采用速率散射免疫比浊法、AU 5800 全自动生化分析仪（美国Beckman Coulter 公司）检测2 组补体C3 水平。

③治疗前、治疗后1 个月与治疗后3 个月2 组Th1/Th2 值：清晨抽取患者空腹静脉血5 mL，取部分血液加入与荧光素异硫氰酸呱（phycoerythrin，PE）偶联的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）设为同型对照组。加入聚乙二醇辛基苯基醚、与荧光素异硫氰酸酯（fluorescein isothiocyanate，FITC）偶联的CD4 抗体，避光静置30 min，加入适量与荧光素PE偶联的白细胞介素-4（interleukin 4，IL-4）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ），避光孵育30 min，磷酸盐缓冲液（phosphate buffer saline，PBS）洗去血红蛋白，以4 000 r·min-1离心15 min（离心半径10 cm）后去除上层PBS，经流式细胞仪分析CD4+（分泌IFN-γ）、CD4+（分泌IL-4）细胞构成，即为Th1、Th2 构成，计算Th1/Th2 值。

④治疗后1 个月、治疗后3 个月2 组抗ds-DNA抗体阳性率：用免疫印迹法检测抗ds-DNA 抗体，洗膜后将膜条取出并风干，根据膜条上条带标记的位置判读结果，与非抗原包被区比较，在相应的抗原位置呈现深色条带为阳性，无条带为阴性。

2.2 临床疗效

参考《中医病证诊断疗效标准》评价2 组治疗后3 个月的临床疗效［7］。临床治愈：实验室指标恢复正常，中医证候积分降低≥95%；显效：实验室指标明显改善，70%≤中医证候积分降低＜95%；有效：实验室指标有所改善，30%≤中医证候积分降低＜70%；无效：实验室指标未改善，中医证候积分降低＜30%。总有效率=［（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数］×100%。

2.3 不良反应

比较2 组用药期间不良反应发生情况。

2.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 21.0 分析各项数据，计量资料用（±s）表示，两两样本比较采用t检验；计数资料用“例（%）”表示，用χ2检验，等级比较采用秩和Z检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疾病活动度与中医证候评分的比较

治疗前2 组SLEDAI 评分、中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 个月、3 个月试验组SLEDAI 评分、中医征候评分均明显低于对照组（P＜0.05）；与治疗前比较，治疗后1 个月、3 个月2 组SLEDAI评分和中医证候评分均降低（P＜0.05）；与治疗后1 个月比较，治疗后3 个月2 组SLEDAI 评分、中医证候评分均降低（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后2 组疾病活动度与中医证候评分的比较（±s）Tab.1 Comparison of disease activity and TCM syndrome scores between the 2 groups before and after treatment （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后1 个月比较，bP＜0.05。

项目对照组（n=61）试验组（n=62）tP SLEDAI 评分/分治疗前15.41±3.21 15.50±3.19 0.156 0.876治疗后1 个月12.94±3.01a 10.20±2.14a 5.826＜0.001治疗后3 个月8.59±1.10b 6.17±0.85b 13.666＜0.001中医证候评分/分治疗前22.26±3.34 22.81±3.29 0.920 0.359治疗后1 个月18.12±2.91a 14.87±2.56a 6.579＜0.001治疗后3 个月14.79±2.25b 10.87±1.94b 10.354＜0.001

3.2 2 组补体C3 水平的比较

治疗前2 组补体C3 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 个月、3 个月试验组补体C3水平均高于对照组（P＜0.05）；与治疗后1 个月比较，治疗后3 个月2 组补体C3 水平均升高（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后2 组补体C3 水平的比较（ ±s）Tab.2 Comparison of complement C3 levels between the 2 groups before and after treatment（ ±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后1 个月比较，bP＜0.05。

项目对照组（n=61）试验组（n=62）tP补体C3/（g·L-1）治疗前0.35±0.04 0.34±0.05 1.224 0.223治疗后1 个月0.62±0.07a 0.85±0.09a 15.803＜0.001治疗后3 个月1.08±0.15b 1.34±0.18b 8.695＜0.001

3.3 治疗前后Th1/Th2 值的比较

治疗前2 组Th1/Th2 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1 个月、3 个月试验组Th1/Th2值明显高于对照组（P＜0.05）；与治疗前比较，治疗后1 个月、3 个月2 组Th1/Th2 值均降低（P＜0.05），与治疗后1 个月比较，治疗后3 个月2 组Th1/Th2 值均降低（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后2 组Th1/Th2 值的比较（±s）Tab.3 Comparison of Th1/Th2 ratio between the 2 groups before and after treatment （±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后1 个月比较，bP＜0.05。

项目对照组（n=61）试验组（n=62）tP Th1/Th2 值治疗前5.14±0.68 5.20±0.92 0.411 0.682治疗后1 个月3.85±0.56a 2.55±0.39a 14.960＜0.001治疗后3 个月2.02±0.35b 1.19±0.24b 15.360＜0.001

3.4 抗ds-DNA 抗体阳性率的比较

治疗后1 个月、3 个月试验组抗ds-DNA 抗体阳性率均低于对照组（P＜0.05）；与治疗后1 个月比较，治疗后3 个月2 组抗ds-DNA 抗体阳性率均降低（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组抗ds-DNA 抗体阳性率的比较Tab.4 Comparison of the positive rates of anti-ds-DNA antibodies between the 2 groups

3.5 临床疗效的比较

试验组的临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组临床疗效的比较Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups

3.6 不良反应的比较

试验组的不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。见表6。

4 讨论

SLE 的病因具有多样性，目前认为与环境、基因易感性等多种因素相关，其发病机制尚在探索阶段［8-9］。机体调节性与效应性细胞功能紊乱，外来抗原诱导B 细胞功能亢进，在交叉反应下B 细胞与模拟外来抗原的自身抗原结合，将抗原递呈给T 细胞并诱导其激活，诱导机体产生大量自身抗体，抗原与抗体形成免疫复合物，过度沉积于脏器，诱发SLE，导致各组织损伤［10-11］。研究发现［12-13］，SLE 自身抗体的产生具有抗原驱动性与T 细胞依赖性，表现为Th1功能下降与Th2 功能亢进，两者失衡导致B 细胞过度活化，影响组织与器官功能。来氟米特是一种强效免疫抑制剂，可通过抑制基因嘧啶合成抑制淋巴细胞增殖，从而改善自身免疫反应，在SLE 的治疗中疗效较好，但整体疗效仍有待提升［14］。

中医将SLE 归于“蝶疮流注”“阴阳毒”范畴，急性活动期热毒炽盛证SLE 患者表现为骤然起病、高热不退、烦躁、神昏、手部或两颧有红斑，病因为迫血妄行、热毒入血，治疗的关键在于止血化斑、清热凉血［15-16］。犀角地黄汤中水牛角为君药，解毒清热；生地为臣药，养阴生津、凉血清热；丹皮与赤芍为佐药，性寒，活血散瘀、凉血清热；忍冬藤为使药，祛风通络、解毒清热。诸药合用，清热养阴，宁血且不至耗血过多，散瘀凉血且无留瘀之弊端，共济凉血清热、化瘀解毒、扶正固本的效果。现代药理学研究表明［17］，犀角可解热、镇惊，并具有改善凝血系统功能的效果；生地可抗炎，改善免疫系统与骨髓造血系统的功能；芍药可抗血栓与抗血小板聚集，抑制缺血缺氧、氧化应激所致的神经元损伤；牡丹皮可抗炎、解热、抗凝血，抑制纤溶。本研究结果显示，治疗后1 个月、3 个月试验组SLEDAI 评分、中医证候评分、抗ds-DNA 抗体阳性率、Th1/Th2 值均明显低于对照组，补体C3 水平明显高于对照组；治疗后3 个月试验组的临床总有效率明显高于对照组，提示来氟米特联合犀角地黄汤可有效改善SLE 患者疾病活动度及中医证候、实验室指标，提升临床疗效。

此外，本研究结果显示，试验组不良反应发生率明显低于对照组，提示犀角地黄汤可有效减少糖皮质激素与免疫抑制剂联用治疗SLE 时引发的不良反应。SLE 患者通常病程较长，长期用糖皮质激素治疗易导致下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴失调，引发多梦、面赤等症状［18-19］。免疫抑制剂在抑制免疫细胞过度活化的同时损伤了正常细胞株的功能，不良反应较多［20］。推测犀角地黄汤可通过扶正祛邪、滋阴凉血的双向免疫调节机制恢复机体免疫功能及元气，从而减少西药引发的不良反应，提高患者长期用药的耐受力。

综上所述，犀角地黄汤可改善SLE 患者疾病活动度及中医证候、实验室指标，提升临床疗效，减少糖皮质激素及免疫抑制剂所致的不良反应。