1例疑似阿莫西林克拉维酸钾致儿童药物性肝损伤的药学监护

黄桂英,李云送

(1.福建省邵武市妇幼保健院药剂科,福建 邵武 354000;2.厦门大学附属妇女儿童医院药学部,福建 厦门361003)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)以抗菌药、抗癌药、中草药和膳食补充剂引起最常见,可导致黄疸、肝功能衰竭甚至死亡[1]。目前DILI分为两种类型:内在肝毒性和异质肝毒性,前者与药物剂量相关,代表药物为对乙酰氨基酚;大多数药物主要为后者,后者进一步区分为遗传和非遗传,诱发因素包括环境、药物及宿主因素。肝损伤类型可具体表现为肝细胞型、胆汁淤积型及混合型[2-3]。儿童作为特殊的群体,肝胆系统尚未发育完全,对药物的代谢能力不足,对药物所致肝毒性的承受能力较低[4-5],是发生DILI的高危人群。DILI已然成为儿科肝脏疾病的病因之一,大约占儿科急性肝衰竭病例的20%,也是肝移植的主要原因之一[3]。因此,儿童DILI也应引起足够的重视。抗菌药作为儿童疾病的常用治疗药物,虽然其所致的特异性DILI发生频率较低,但临床治疗时仍需要谨慎对待[6]。现结合邵武市妇幼保健院1例临床药师参与的疑似阿莫西林克拉维酸钾所致儿童药物性肝损伤的病例进行探讨,评价阿莫西林克拉维酸钾与DILI的因果关系及相应的保肝治疗和药学监护。

1 临床资料

患儿,女,9个月28 d,体重12.5 kg,因“发热、呕吐2 d”于2023年3月6日入院就诊。入院前2 d无明显诱因出现发热,热峰38.9 ℃,口服退热药后可降至正常,6～7 h后体温反复,呕吐胃内容物多次,就诊当地医院,未予特殊治疗,家属为求进一步诊治入住邵武市妇幼保健院儿科。患儿平素身体健康,否认“肝炎、结核”等传染病史,无过敏史,否认传染病和遗传代谢病家族史。

查体:体温37.6 ℃,心率174次/分,呼吸36次/分,血压89/60 mm Hg,未吸氧下经皮血氧饱和度95%,尿道口红,余未见其他阳性体征。实验室检查:血常规WBC 30.41×109/L、NE% 65%,血红蛋白量108 g/L,PLT 519×109/L,CRP 112.80 mg/L;尿常规,尿白蛋白2+,白细胞计数372.3/μL,蛋白质2+,尿隐血3+,红细胞计数1 266.5/μL;丙氨酸氨基转移酶(ALT)112.0 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)64.7 U/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)60.0 U/L。肝炎病毒检测均阴性,TORCH检查均阴性。入院诊断:泌尿道感染,胃肠功能紊乱。

2 主要治疗经过及药学监护

入院第1天予阿莫西林克拉维酸钾(0.375 g,每8小时1次)静脉推注抗感染。入院当天查转氨酶稍高于正常值,入院第2天予注射用还原型谷胱甘肽(0.3 g,每天1次)静脉滴注保肝治疗。入院第6天复查肝功能示ALT 1 003.3 U/L,AST 804.5 U/L,GGT 166.0 U/L,予加用复方甘草酸苷片(25 mg,每日3次)口服保肝。第7天复查肝功能示ALT 1 060.8 U/L,AST 603.6 U/L,GGT 218.0 U/L,肝酶指标进一步升高,临床药师综合患儿症状、体征及实验室检查不排除阿莫西林克拉维酸钾所致的急性肝损伤可能,建议停用阿莫西林克拉维酸钾。但考虑到患儿经过6 d的阿莫西林克拉维酸钾抗感染治疗后尿检指标仍未恢复正常,建议改为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(1.4 g,每8小时1次)静脉滴注继续抗感染治疗。第11天复查肝功能示ALT 281.2 U/L,AST 45.1 U/L,GGT 123.0 U/L,较前明显降低。完成抗感染疗程,病情好转予办理出院。出院诊断:泌尿道感染,胃肠功能紊乱,肝功能异常。

3 讨 论

3.1患儿肝功能异常与阿莫西林克拉维酸钾的相关性 患儿入院当天完善肝功能检查,ALT 112 U/L,AST 64.7 U/L,GGT 60.0 U/L,ALT、GGT稍高于正常值,考虑为感染所致。抗感染治疗后第5天复查ALT 1 003.3 U/L,AST 804.5 U/L,GGT 166.0 U/L。根据国家现行因果判定关联性评价标准,评价肝功能异常与阿莫西林克拉维酸钾的关联性。(1)是否具有时间相关性:患儿入院第6天,即静脉注射阿莫西林克拉维酸钾第5天后出现肝酶异常升高,存在ADR发生的时间关联性;(2)是否为已知的ADR类型:阿莫西林克拉维酸钾的说明书及相关文献均有报道其致转氨酶升高的不良反应;(3)去激发:临床在发现该患儿转氨酶异常升高后停用该药,4 d后复查肝功能明显好转;(4)再激发:未再给该患儿使用此药品;(5)是否能排除合并药物及原患疾病等其他混杂因素的影响:患儿平素身体健康,无肝炎家族史,入院后完善优生TORCH检查相关病毒均阴性,EB病毒阴性,肝胆彩超未见明显异常,暂不考虑原发性肝炎和病毒感染所致;患儿入院时血常规WBC、NE%及CRP均明显升高,尿常规中尿隐血、白细胞、蛋白质、红细胞、细菌均存在异常,但患儿临床症状未提示中毒表现,且经过阿莫西林克拉维酸钾5 d抗感染治疗后,血常规及尿常规中炎症指标均明显好转,排除细菌感染所致;患儿入院时ALT轻微升高,临床予注射用还原型谷胱甘肽静脉滴注保肝治疗,地衣芽孢杆菌活菌胶囊口服预防抗生素相关性腹泻,查阅这两种药品说明书未发现肝功能异常的ADR,暂不考虑。综上所述,阿莫西林克拉维酸钾与该患儿肝功能异常的关联性评价为很可能。

根据《药物性肝损伤诊治指南》[7](2015版)中推荐的Roussel Uclaf因果关系评估量表(RUCAM)进行DILI因果关系评估,计算得分为7分,因果关系为很可能,肝损伤严重程度分级为1级(轻度);计算R值24.6,肝损伤类型为肝细胞型。

3.2阿莫西林克拉维酸钾所致的药物性肝损伤发病机制和临床表现 在美国和西班牙,除了对乙酰氨基酚,阿莫西林克拉维酸钾是最常引起DILI的药物[8-9]。阿莫西林克拉维酸钾最常引起胆汁淤积型肝损伤,但也可为肝细胞型损伤型[10]。有研究表明,阿莫西林克拉维酸钾引起肝损伤(AC-DILI)的发病机制主要是由免疫介导的对胆管细胞或肝细胞的攻击,细胞免疫反应所针对的特异性抗原目前尚不明确,可能是由阿莫西林或克拉维酸的β-内酰胺结构与易感宿主的蛋白质反应所产生的新抗原。已有研究证明,AC-DILI与人类白细胞抗原(HLA) Ⅰ类和Ⅱ类位点的遗传变异相关[11]。LEE等[12]研究发现,AC-DILI的发生可能与剂量或药代动力学无关;肝脏特异性microRNA-122(miR-122)水平与ALT变化高度相关,且在ALT水平升高之前升高,变化更为显著;给药后肝酶活性升高、淋巴细胞增殖增强为AC-DILI提供了潜在的生物标志物,便于临床在DILI发生早期获取提示,及时采取干预措施,避免DILI的进一步加重。

3.3抗菌药物的选择及抗感染治疗的优化 《药物性肝损伤诊治指南》指出:当转氨酶显著升高,如ALT>8×ULN时,建议停用可疑药物[7],且说明书中也明确“出现过AC-DILI的患者禁用”。临床药师建议临床立即停用可疑药物“阿莫西林克拉维酸钾”。《泌尿道感染诊治循证指南》(2016版)[13]推荐的抗感染疗程为10～14 d,目前该患儿抗感染疗程未足,且尿常规仍未转阴,需继续使用抗菌药物,根据《抗菌药物临床使用指导原则》(2015版),结合抗菌药物的药动学特点及患儿的病情,临床药师建议使用主要经肾脏代谢的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠继续抗感染治疗,临床予以采纳。该患儿经过调整抗感染治疗方案,患儿肝功能逐渐恢复正常,泌尿道感染得到有效控制。

3.4保肝疗效评价及药学监护 患儿入院第2天予注射用还原型谷胱甘肽保肝治疗,还原型谷胱甘肽为解毒保肝药,可与体内过氧化物和自由基结合,对抗氧化剂对巯基的破坏,保护细胞中含巯基的蛋白和酶,对抗其对脏器的损伤。第6天复查肝功能发现转氨酶异常升高时增加复方甘草酸苷片口服进行联合保肝治疗。复方甘草酸苷为甘草酸制剂,具有较强的抗炎保肝作用,通过抑制肝细胞的损伤,促进肝细胞增值,从而改善肝功能异常,可用于轻-中度肝细胞损伤型DILI[7]。用药4 d后复查转氨酶明显下降,考虑保肝治疗有效。病情好转后予办理出院。

患儿出现DILI时,临床药师建议及时停用可疑药物,并联合不同机制的保肝药进行保肝治疗。已有大量文献报道,联用不同机制的保肝药可以更好地降低转氨酶水平,一定程度增加保肝治疗的有效率[14],但仍需动态监测肝功能水平。同时叮嘱患儿家长,患儿出院后仍需坚持按医嘱服药,定期随访,并复查肝功能;短期内注意清淡饮食,建议低脂、高蛋白饮食,减轻肝脏负担。

4 小 结

阿莫西林克拉维酸钾引起的肝损伤虽然在儿童中较少见,但由于阿莫西林克拉维酸钾在儿童中使用率高,医务人员仍应引起重视。儿童是较特殊的用药群体,日常工作中临床药师需要关注药物性肝损伤的判定、发生DILI时保肝药物的选择及治疗方案的优化等,以提高药学监护能力,并给出合理用药建议,从而促进儿童用药的安全性和有效性。