仿制与原研注射用头孢曲松钠治疗社区获得性肺炎患儿药物经济学比较*

2024-01-26李雨萱尹东锋

中国药业 2024年2期

李雨萱，尹东锋，李倩

（1. 石河子大学药学院，新疆石河子 832003； 2. 中国人民解放军新疆军区总医院，新疆乌鲁木齐 832002）

肺炎是我国5岁以下儿童的主要致死疾病，且绝大多数儿童肺炎为社区获得性肺炎（CAP），其主要的病原谱包括细菌、病毒和非典型微生物。头孢曲松为第3 代半合成头孢菌素类抗菌药物，为国家第5轮国家组织药品集中带量采购目录中的抗菌药物（注射用头孢曲松钠），其属β-内酰胺类，能有效覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌及部分厌氧菌，在儿童CAP 的经验治疗及病原学治疗中均有重要作用。近年来，关于儿童CAP 的药物经济学数据资料较多，但大部分研究的样本量相对较小，欠系统化。临床目前主要使用抗菌药物治疗CAP 患儿，但大量使用可能存在药物耐药性及成本增高等问题［1］。同时，经验性的抗菌药物治疗选择是否恰当还与患儿的治疗疗程、预后和费用直接相关。为此，本研究中以成本-效果分析法为基础，从有效性、安全性与经济性3个角度比较仿制与原研注射用头孢曲松钠治疗CAP患儿的效果，以助力临床选择更具经济学优势的治疗方案，在提高住院治疗疗效的同时，合理控制药品费用增长，从而减轻患儿家庭的医疗经济负担，并为真实世界中2种制剂的差异研究提供数据支持。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：年龄3 个月至14 岁；符合《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019年版）》CAP 诊断标准，并经影像学与实验室检查确诊［2-4］；临床资料完整。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家属签署知情同意书。

排除标准：对β -内酰胺类药物过敏；符合儿童重度CAP 治疗标准中的任意一项，如一般情况差、有意识障碍、间歇性呼吸暂停、超高热持续超过5 d、胸腔积液、肺不张、肺坏死及有肺外并发症等；住院前有心、肝及肾等重要脏器功能不全；合并其他严重疾病或免疫系统疾病；使用注射用头孢曲松钠不满3 d；合用其他注射用抗菌药物；家属或患儿依从性差、主动要求出院中止治疗。

病例选择与分组：选取新疆军区总医院儿科住院部2020年1月至2022年8月收治的非重症CAP［3 个月至3 岁（不含）：腋温＜ 38.5 ℃、呼吸增快，但呼吸频率＜70 次/min，正常进食；3～14岁：腋温＜38.5 ℃、呼吸增快，但呼吸频率＜ 50 次/ min、无脱水征象］，且使用注射用头孢曲松钠的患儿292 例，按用药的不同分为A 组（140 例）和B 组（152 例）。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患儿一般资料比较Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups

1.2 方法

A组患儿予（仿制）注射用头孢曲松钠（成都倍特药业有限公司，国药准字H20023527，规格为每支1.0 g，单价为每支4.98 元），B 组患儿予（原研）注射用头孢曲松钠（上海罗氏制药有限公司，国药准字H10983036，规格为每支1.0 g，单价为每支51.98 元）。两组患儿的剂量均为20～80 mg/（kg·d），静脉滴注，每日1次。

1.3 调查内容

从医院电子病历系统调取患儿病历，采集患儿的性别、年龄、体质量等基本信息，以及住院天数、用药疗程、用药情况（生产厂家与剂量）、患儿病程等临床信息。与治疗疾病相关的直接医疗成本，包括一般治疗成本（护理费+ 诊疗费）、药物成本、检查成本（检查费用+ 检验费用）、住院成本（床位费+ 陪护费+ 其他费用），总成本为以上各项成本之和。用药前后临床症状和体征改善情况，包括患儿体温、咳嗽咳痰及肺部湿罗音的好转时间等。炎性指标，包括降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL - 6）、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）与中性粒细胞百分比（NEUT%）等的水平。

疗效判定：根据临床症状、体征、实验室检查或胸部X 线摄片检查结果评定，痊愈为4 个指标均恢复正常，显效为病情有好转但其中1个指标未恢复正常，好转为2个指标未恢复正常或1 个指标仍稍重，无效为4 项指标检查结果均无变化（或加重）［5-7］。有效= 痊愈+显效。

安全性：观察患儿使用注射用头孢曲松钠时药品不良反应的发生情况。

经济性：采用成本-效果比（C/E）分析，C=（C1×E1+C2×E2+C3×E3+C4×E4），其中，C1-C4分别为痊愈、显效、好转、无效的成本，E1-E4分别为痊愈率、显效率、好转率、无效率。采用增量成本-效果比（ICER），范围设定为有效率的95%置信区间（CI），直接治疗成本的上限和下限采用成本±10%计算［8］。考虑到药价变动的可能，假设治疗有效率不变，将敏感因素总成本C分别减少10%作为CⅠ；考虑到抗菌药物的多次使用会导致病原菌耐药性的增加，治疗有效率也有降低可能，故假设总成本不变，以有效率95%CI下限作为EⅠ，进行单因素敏感性分析。ICER =（CB组-CA组）/（EB组-EA组）=ΔC/ΔE［9］。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

两组患儿的平均疗程及咳嗽、咳痰和肺部湿罗音好转时间相当（P>0.05）；A 组患儿体温好转时间显著长于B 组（P＜ 0.05）。详见表2。两组还出现了气促、胸闷病例，因样本量过小（＜5例），故未纳入统计。两组患儿各炎性因子转归时间及有效率均相当（P>0.05）。详见表3、表4。

表2 两组患儿疗程与临床症状体征好转时间比较（±s，d）Tab.2 Comparison of the course of treatment and the time to clinical symptoms and sign improvement between the two groups（±s，d）

肺部湿罗音好转4.68±1.13 4.57±1.06 0.85 0.400组别A组（n=140）B组（n=152）t值P值疗程6.65±1.35 6.83±1.01-1.32 0.183体温好转2.83±0.86 2.39±0.62 3.09＜0.05咳嗽、咳痰好转5.79±1.27 5.63±1.12 1.08 0.280

表3 两组患儿炎性指标转归时间比较（±s，d）Tab.3 Comparison of time to recovery of inflammatory indicators between the two groups（±s，d）

组别A组（n=140）B组（n=152）t值P值IL-6 4.79±1.10 4.62±0.73 0.56 0.577 WBC 4.23±1.26 4.00±0.99 1.06 0.286 CRP 4.64±1.17 4.57±0.78 0.35 0.724 NEUT%4.38±1.16 4.50±1.06-0.77 0.439 PCT 5.59±1.06 5.51±1.22 0.52 0.600

表4 两组患儿临床疗效比较［例（%）］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

2.2 安全性

A 组患儿中出现腹泻1 例，上眼睑水肿1 例，皮疹/丘疹6 例，B 组患儿中出现皮疹1 例，粒细胞减少1 例，A 组不良反应发生率显著高于B 组（5.71%比1.32%，P＜0.05）。

2.3 经济性

A 组一般治疗成本、药物成本、检查成本及总成本均显著低于B 组（P＜0.01），但两组的住院成本相当（P> 0.05），详见表5。成本- 效果及敏感性分析结果一致，详见表6 至表8。可见，选择A 组方案仍具有经济性。

表5 两组患儿的治疗成本比较（±s，元）Tab.5 Comparison of treatment costs between the two groups（±s，CNY）

组别A组（n=140）B组（n=152）t值P值一般治疗成本634.78±226.32 725.26±239.72 3.313＜0.001药物成本929.02±524.67 1 596.69±627.95 9.814＜0.001住院成本402.75±154.36 433.81±142.36 1.788 0.075检查成本402.75±154.36 433.81±142.36 6.134＜0.001总成本3 476.84±968.44 4 575.12±987.41 9.591＜0.001

表6 两组成本-效果分析Tab.6 Cost - effectiveness analysis of different treatment regimens in the two groups

表7 两组敏感性分析（总成本减少）Tab.7 Sensitivity analysis of different treatment regimens in the two groups（decrease of total costs）

表8 两组敏感性分析（有效率减少）Tab.8 Sensitivity analysis of different treatment regimens in the two groups（decrease of effective rate）

3 讨论

近年来，国家为解决老百姓“看病贵、看病难”等问题，实施改进了一系列措施，2018年12月，我国在“4+7”试点地区启动带量采购工作，随后全面试点省级带量采购，至今已连续开展8 批带量采购，药品价格平均降幅超50%。在国家医疗保障局和相关部门的共同推动下，带量采购逐步实现常态化、制度化［10］，并对社会及医药领域产生了深远的影响。我国通过一致性评价的仿制药（简称过评仿制药）在政策影响下逐渐在临床用药中占据主导地位［11］。

然而，虽然过评仿制药在我国药品市场的销售份额已超过了90%，但公众与医师对仿制药的使用仍有顾虑。国外亦是如此，日本有17.2%的医师和37.2%的患者不愿意使用抗菌药物仿制药，原因主要为担忧其与原研药在疗效和安全性方面的差异，如仿制的万古霉素和替考拉宁注射剂在实际治疗中抗菌活性较其原研产品分别低14.6%和17.3%［12］。因此，保证仿制药与原研制剂在治疗中具有相同的有效性和安全性是仿制药在进行一致性评价时应重点解决的问题［13］。加强带量采购品种的临床应用分析、评价工作仍是目前各医疗机构需要关注的重点问题［14］。

随着医疗卫生事业的发展，药品费用方面存在的问题也同时受到公众和国家层面的重点关注，2019年出台的《中国药物经济学评价指南2019》首次提出，药品价格与医疗服务和保险同等重要［14］。在疾病治疗用药过程中，若药物疗效相近，药物的经济性则是患者与医师共同关注的重点，找到成本和效果俱佳的治疗药物，在提高临床疗效、减轻患儿医疗费用的同时，还能加速医药卫生资源的配置，助力医药卫生事业的进步［15］。本研究中采用成本-效果分析法，旨在保证临床疗效的前提下，降低药品费用，节约治疗成本，兼顾用药的合理与安全经济，从而优化临床治疗方案，减少部分药源性疾病和药品不良反应的发生，并且缓解我国医疗卫生体系的用药供需矛盾［16］。

本研究中，两组不良反应发生率、临床体征中体温好转时间与总成本比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但炎性指标转归时间与总有效率比较，差异无统计学意义。导致体温好转时间与不良反应发生率出现显著差异的原因可能如下：1）药物结晶条件的不同可能会形成多晶型，不同晶型药物的稳定性、溶解度、溶出速率、吸收与生物利用度会存在较大差异。2）生产中或反应中混入的有关物质会降低药物疗效，影响药物稳定性，进入人体内还会产生其他副作用。3）患者自身的生理和病理状况使得药物的临床疗效存在一定差异，甚至同一患者在不同时间使用同一种药物，疗效可能也会出现差异［17］。由于间接成本（如人员误工费、往返路费、伙食费与住宿费等）在资料统计中较难获得，因此本研究的治疗费用选择直接医疗成本。增量- 成本分析显示，A 组的经济学优势更高，敏感性分析与增量成本分析结果一致，且较B组成本更低。可见，仿制注射用头孢曲松钠治疗儿童CAP 的成本- 效果优于原研药。本研究的局限性主要为仅纳入1家医院的CAP患儿，缺乏大样本、多中心的对照试验，且在国家集采的背景下，回顾性分析时所计算的价格为当年药品的中标价格，如果不同年份的中标情况、价格不同，对得到的成本结果会有较大影响。上述原因会影响结果的准确性与可靠性，后续可能还需更多的对照试验或荟萃分析进行进一步验证。

综上所述，治疗儿童CAP 时，仿制注射用头孢曲松钠较原研药更具经济学优势。

利益冲突：所有作者均声明无利益冲突。