安罗替尼联合IP 方案治疗进展/复发小细胞肺癌临床研究*

王 磊，徐淑娜，田 甜，韩蕃颉

（山东第一医科大学附属人民医院，山东济南 271199）

小细胞肺癌（SCLC）发病率占原发性肺癌的15%～20%，具有恶性程度高、远处转移早、预后差等特点［1-2］。EP方案（依托泊苷+顺铂）是SCLC 一线化学药物治疗（简称化疗）方案，但治疗后短期内病情进展，且明显增加复发转移风险。研究表明，单纯IP 方案（伊立替康+顺铂）治疗进展/复发SCLC 效果有限［3］。安罗替尼具有抗血管生成、抑制肿瘤生长的作用，适用于肝癌、肺癌等实体肿瘤的治疗。肿瘤代谢体积（MTV）是反映肿瘤负荷最直接、客观的指标，肿瘤负荷越大，MTV越高［4］。CT 灌注成像有机结合了组织形态学和功能成像技术，可定量分析组织血流灌注，评估肿瘤病灶血管新生状况，为肺癌病情及预后的评估提供了依据。本研究中尝试从CT灌注成像参数、肿瘤负荷、肿瘤标志物等方面分析安罗替尼联合IP 方案治疗进展/ 复发SCLC的临床疗效，以期指导后续治疗。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：符合进展/复发SCLC 诊断标准［5］，经病理学检查确诊，且EP 方案治疗后6 个月进展/复发，至少具备1个影像学可评估病灶。

纳入标准：预计生存期限≥3 个月；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0 分或1 分。本研究经医院医学伦理委员会批准（审批号20190000092），患者及家属签署知情同意书。

排除标准：凝血功能异常；其他恶性肿瘤（肝癌、胃癌、卵巢癌）；肝、肾功能异常；治疗依从性差；对本研究中的拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2019年6月至2021年6月收治的进展/复发SCLC患者97例，按随机数字表法分为观察组（49例）和对照组（48例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

两组患者均予IP方案，第1，8，15天，静脉滴注注射用盐酸伊立替康［江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040711，规格为每瓶100 mg（以C33H38N4O6·HCl计）］60 mg/m2；第1天至3天，静脉滴注顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，规格为每瓶6 mL∶30 mg）60 mg/m2。观察组患者加服盐酸安罗替尼胶囊［正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格为每粒12 mg（按C23H22FN3O3计）］，每次12 mg，每天1 次。两组患者均以28 d 为1 个周期，连续治疗2个周期，随访20个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）采集患者治疗前后的空腹静脉血各3 mL，2 500 r/min 离心15 min，取上清液。采用化学发光法测定血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE），采用放射免疫法测定细胞角蛋白19 片段（Cyfra21-1）。2）应用RevolutionACE 型64 排螺旋CT 仪（美国GE 公司）检测血容量（BV）、血流量（BF）指标并以100 g 脑组织为基数计数，应用Discovery ST 型PET/CT仪（美国GE公司）检查MTV。

疗效判定：根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）［6］评估，分为进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）、完全缓解（CR）。疾病控制（DC）=CR+PR+SD。无进展生存期（PFS）定义为自接受治疗日起至病情进展的时间。

安全性：参照美国国立综合癌症研究不良反应分级标准（4.0版本）［7］评价不良反应发生情况，包括肝功能异常、高血压、消化道反应、皮疹等，均分为0，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ级。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件学软件分析。计量资料以±s表示，组间比较行独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5。观察组失访3 例，中位PFS 为7.5 个月，35 例进展（76.09%），16 例生存（34.78%）；对照组失访5 例，中位PFS 为5.5 个月，38 例进展（88.37%），13 例生存（30.23%）。观察组中位PFS 显著长于对照组（t= 7.920，P＜0.01），但两组患者生存率相当（χ2=0.159，P=0.690）。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s）

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜ 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3 - 4）.

组别CEA（µg/L）治疗前9.55±1.31 9.43±1.50 0.420 0.676治疗后3.31±0.53*4.56±0.61*10.780 0.000 NSE（ng/mL）治疗前73.22±6.62 74.18±5.35 0.785 0.435治疗后4.35±0.66*5.28±0.84*6.070 0.000观察组（n=49）对照组（n=48）t值P值治疗后45.88±4.32*54.42±4.14*9.937 0.000 Cyfra21-1（ng/L）治疗前6.51±0.89 6.60±0.74 0.541 0.590

表4 两组患者MTV，BV，BF水平比较（±s）Tab.4 Comparison of MTV，BV and BF levels between the two groups（±s）

表4 两组患者MTV，BV，BF水平比较（±s）Tab.4 Comparison of MTV，BV and BF levels between the two groups（±s）

组别MTV（cm3）治疗前45.85±5.55 47.02±4.13 1.176 0.243 BV（mL）治疗前44.38±5.36 44.50±5.03 0.114 0.910治疗后34.47±4.04*38.62±4.58*4.735 0.000 BF（mL/min）治疗前50.08±4.46 47.95±5.99 1.989 0.050治疗后43.15±5.13*45.68±4.35*2.617 0.000观察组（n=49）对照组（n=48）t值P值治疗后38.62±3.25*40.43±4.81*2.176 0.032

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

SCLC 分为局限期和广泛期，5年生存率分别为6.8%～11.0%和1.9%，积极有效的治疗是提高生存率、延长生存期的关键［8-9］。该病初始治疗以EP方案为主，但研究发现，70%～80%的患者治疗数月后出现进展/复发，需二线方案辅助治疗［10］。

IP方案是近年应用较广的复发/进展SCLC的二线治疗方案，其中顺铂可破坏DNA，抑制肿瘤生长，伊立替康可结合拓扑异构酶Ⅰ及DNA，破坏DNA单链，干扰DNA 复制及RNA 合成，产生抗肿瘤作用［11］。刘喜婷等［12］指出，IP 方案治疗复发、耐药型SCLC 的疾病控制率（DCR）为68.63%，提示其有利于延缓疾病进程，但疗效仍有提升空间。有研究发现，新生血管可促进SCLC的发生、发展［13］。安罗替尼属多靶点抗血管生成药物，可全面抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）信号转导通路，阻碍肿瘤血管生成，还可特异性结合并抑制c-Met，Ret 等靶点，阻断下游相关信号转导通路，抑制肿瘤细胞增殖、分化，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的［14］。丰富血流灌注是促肿瘤血管生成的重要机制，CT灌注参数如BV反映病灶脉管系统容量，BF为病灶单位时间内血流量，两者均与血流灌注速率呈正相关［15-16］。本研究中，观察组患者治疗后的BV 和BF 低于对照组，考虑与安罗替尼具有抗新生血管生成活性有关，从而可减少病灶血流灌注，阻碍新生血管形成，延缓进展/复发SCLC患者的病情。MTV、肿瘤标志物均是评价恶性肿瘤负荷的重要指标，其中MTV 值与肿瘤负荷呈显著正相关；肿瘤标志物涉及CEA，NSE，Cyfra21 - 1，NSE 是神经内分泌肿瘤标志物，LU 等［17］指出，上述肿瘤标志物在SCLC 患者的血清中呈过量表达。Cyfra21-1是鉴别诊断肺癌的主要标志物，诊断特异度达89%［18］。CEA 为广谱肿瘤标志物，一旦肿瘤转移、复发，血清CEA 水平会升高，但其在SCLC中的敏感性低，需与其他肿瘤标志物联合检测，增加疾病判断的准确性。本研究中，观察组患者治疗后的血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平及MTV 均低于对照组，表明化疗方案可协同减轻肿瘤负荷，提高抗肿瘤的效果。

姬颖华等［19］报道，安罗替尼联合伊立替康治疗难治复发SCLC的客观缓解率为65.00%，DCR为100.00%，PFS 为（4.7 ± 2.3）个月。吕艺华等［20］则发现该方案治疗SCLC 的DCR 为87.80%，中位PFS 为5 个月。本研究中采用安罗替尼联合IP 方案治疗进展/ 复发SCLC 的DCR 为77.55%，与上述研究结果有一定差异，考虑与治疗周期、患者异质性有关。同时发现观察组患者的中位PFS（7.5 个月）明显长于上述研究结果，表明联合化疗方案有利于延长进展/复发SCLC 患者的生存周期，推测与两者联用具有协同抗肿瘤作用有关。本研究中，肝功能异常、消化道反应、高血压等不良反应均较轻（以Ⅰ-Ⅱ级为主），经对症治疗后均缓解。

综上所述，安罗替尼联合IP 方案治疗进展/ 复发SCLC，可降低患者的肿瘤负荷，延长PFS，其作用机制可能与调节肿瘤标志物及血流灌注有关。受限于实际情况，本研究为单中心研究，日后需多中心、多渠道选取样本，扩大样本量进一步证实。