《他汀类药物用于成年人心血管疾病的一级预防：美国预防临床服务指南工作组推荐声明》解读

史威力 李明艳 段红艳

【編者按】 《USPSTF指南解读系列》执行主编Li Li教授为弗吉尼亚大学（UVA）医学院Walter M.Seward讲席教授及家庭医学系系主任，UVA健康系统人群健康主任，UVA综合癌症中心癌症预防及人群健康项目联席主任，美国医学委员会认证执业家庭医生，美国预防临床服务指南工作组成员。

心血管疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征均是严重威胁人类健康的疾病，预防和治疗至关重要。本期将刊登《〈他汀类药物用于成年人心血管疾病的一级预防〉解读》《〈成年人阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征筛查〉解读》，这两篇文章将为我们提供关于这两种疾病预防和管理的最新指导。

他汀类药物是预防心血管疾病的重要手段之一，但是其在一级预防中的应用仍存在一些争议。通过对该指南的解读，我们可以更好地了解他汀类药物的适应证、用药剂量和注意事项，为临床医生和患者提供更加科学的用药依据。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种常见的睡眠障碍，严重影响患者的生活质量和健康。通过对该指南的解读，我们可以了解到该疾病的筛查方法、诊断标准和治疗策略，为临床医生提供更加实用的诊疗方案。

下期将刊登《〈成年人抑郁和自杀风险筛查推荐声明〉解读》《〈慢性阻塞性肺疾病筛查推荐意见〉更新与解读》，敬请期待。

【摘要】 心血管疾病（CVD）是导致死亡的主要原因。他汀类药物通过降脂、抗炎、稳定斑块等作用可减少CVD相关疾病的发生和死亡风险。2022年8月美国预防临床服务指南工作组（USPSTF）对他汀类药物降低CVD发病/死亡以及全因死亡的益处和潜在危害证据进行了全新审查，更新了《他汀类药物用于成年人心血管疾病的一级预防：美国预防临床服务指南工作组推荐声明》，推荐40～75岁伴有≥1种CVD危险因素且10年CVD风险≥10%的成年人使用他汀类药物进行CVD的一级预防（B类推荐）；40～75岁伴有≥1种CVD危险因素且10年CVD风险为7.5%～10.0%的成年人选择性使用他汀类药物进于CVD的一级预防（C类推荐）；但现有证据尚不足以评估≥76岁的成年人使用他汀类药物进行CVD的一级预防以降低CVD事件和死亡的利弊（Ⅰ类声明）。本文结合我国实际，对该最新推荐予以解读，为我国他汀类药物用于CVD的一级预防提供参考。

【关键词】 心血管疾病；他汀类药物；一级预防；成年人；指南

【中图分类号】 R 54 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0849

Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults：Interpretation of the U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement

SHI Weili1，LI Mingyan2，DUAN Hongyan1，2，3*

1. Department of General Practice，Henan Provincial People's Hospital/People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China

2. International Medical Center，Henan Provincial People's Hospital/People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China

3. Department of Geriatrics，Henan Provincial People's Hospital/People's Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450003，China

*Corresponding author：DUAN Hongyan，Chief physician；E-mail：13526553388@163.com

【Abstract】 Cardiovascular disease（CVD）is the leading cause of death. It is well known that statins can reduce the risk of CVD and CVD-related death through lipid-lowering，anti-inflammatory，and plaque-stabilizing effects. In August 2022，the U.S. Preventive Services Task Force（USPSTF）conducted an updated recommendations statement on statins for primary prevention of CVD based on new evidence on the benefits and potential harms of statins in reducing CVD morbidity/mortality and all-cause mortality. The USPSTF recommends statins for the primary prevention of CVD for adults aged 40 to 75 years with 1 or more CVD risk factors and an estimated 10-year CVD risk of 10% or greater（B recommendation）. The USPSTF recommends that clinicians selectively offer statins for the primary prevention of CVD in adults aged 40 to 75 years who have 1 or more of CVD risk factors and an estimated 10-year CVD risk of 7.5% to less than 10%（C recommendation）. The USPSTF concludes that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of using statins for primary prevention of CVD events and mortality in adults aged 76 years and above（I statement）. This article interprets the latest recommendations in the context of China to provide reference for the use of statins for the primary prevention of CVD in China.

【Key words】 Cardiovascular diseases；Statins；Primary prevention；Adult；Guidebook

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是世界范围内导致死亡的主要原因。数据显示美国CVD死亡人数占总死亡人数的1/4，其中冠心病是首要原因，占美国CVD死亡人数的43%，2019年美国估计有55.8万人死于冠心病，10.9万人死于缺血性卒中［1］。我国CVD患病率处于持续上升阶段，据推算我国CVD现患人数为3.3亿［2］，CVD死亡率为43%～45%［3］。血脂异常是CVD的重要危险因素，他汀类药物通过降脂、抗炎、稳定斑块等作用减少心血管相关发病和死亡风险，在CVD的一级预防和二级预防中均已有充足的循证医学证据。2022年8月，美国预防临床服务指南工作组（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）对他汀类药物一级预防的最新证据进行了全新审查并做出了以下推荐：（1）40～75岁、伴有≥1种CVD危险因素（即血脂异常、高血压、糖尿病或吸烟），且预计10年CVD风险≥10%的人群，建议应用他汀类药物进行CVD一级预防（B类推荐）。（2）40～75岁、伴有≥1种CVD危险因素，且预计10年CVD风险为7.5%～10.0%的人群，选择性地使用他汀类药物进行CVD一级预防。因为与预计10年CVD风险≥10.0%的人群相比，此类人群在他汀类药物中获益的可能性更小（C类推荐）。（3）根据现有证据，尚不足以评估≥76岁成年人应用他汀类药物进行一级预防以降低CVD事件和死亡的利弊（Ⅰ类声明）。本文结合我国实际，对《他汀类药物用于成年人心血管疾病的一级预防：美国预防临床服务指南工作组推荐声明》（以下简称声明）予以解读，为我国他汀类药物用于CVD的一级预防提供参考。该声明解读对证据等级和推荐类别的定义见表1、2。

1 2022 USPSTF 有关他汀类药物在成年人CVD一级预防中的临床建议

1.1 适用人群

本声明适用于≥40岁，无明确CVD且无CVD相关症状/体征的成年人。不适用于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平>190 mg/dL（4.92 mmol/L），或有已知家族性高膽固醇血症的成年人。这两类人群的CVD风险极高，关于这些人群他汀类药物的使用可参考其他相关指南建议。

1.2 风险评估

年龄是CVD的影响因素之一，平均而言男性CVD事件发病年龄较女性低［4］。尽管女性某些CVD事件的死亡率高于男性，但是男性CVD患病率高于女性。不管是男性还是女性，黑种人的CVD患病率最高。为充分发挥他汀类药物的治疗效益，必须规范不同种族和不同性别人群对他汀类药物的使用，尤其是黑种人和西班牙裔成年人，其CVD患病率最高，但他汀类药物的使用率最低［4］。USPSTF建议应用美国心脏病学会/美国心脏学会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）合并队列方程（pooled cohort equations，PCEs）来计算10年CVD风险［5］，这是目前唯一经过外部验证的风险预测工具。

1.3 治疗强度

直接比较不同他汀类药物强度对心血管终点事件影响的证据有限。USPSTF审查的大多数试验使用中等强度的他汀类药物［6］。根据现有证据，对于大多数人来说，使用中等强度他汀类药物用于CVD的一级预防是合理的。需要注意的是，他汀类药物剂量增倍，降低LDL-C水平的效果只能增加6%，但不良反应显著增加。

1.4 临床监测

临床实践中报告了他汀类药物引起的各种不良事件，包括肌肉问题（如肌痛、肌炎和横纹肌溶解）、肝功能不全、肾功能不全、糖尿病、肿瘤、认知障碍和眼部疾病等。应用他汀类药物时，应严密监测转氨酶、肌酸激酶、肾功能、血糖、肿瘤标志物等生化指标，及时发现他汀类药物可能引起的不良反应。采用强化降脂治疗时，更应注意监测药物的安全性。

1.5 作用机制

他汀类药物亦称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶，即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR），加速血清LDL分解代谢。他汀类药物能显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）水平，也能轻度降低血清三酰甘油（TG）水平和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。他汀类药物可以通过其降脂作用从而降低血管炎症和动脉粥样硬化的发展，进而显著降低CVD的风险。此外，也有报道称他汀类药物同时具有抗炎、抗血小板、抗氧化、抗增殖和免疫抑制的作用［7］。

1.6 医患共同决策

临床医生在启动他汀类药物一级预防前，既要评估CVD危险因素（即血脂异常、糖尿病、高血压或吸烟），也要评估10年CVD风险。证据显示，他汀类药物的获益与10年CVD风险成正比，10年CVD风险越高，获益越大。与预计10年CVD风险≥10.0%的人群相比，预计10年CVD风险7.5%～10.0%的人群在他汀类药物治疗中获益的可能性较小。建议临床医生对40～75岁、伴有≥1种CVD危险因素，且预计10年CVD风险在7.5%～10.0%的人群，应该基于临床医生和患者关于潜在利弊的共同决策，选择性地使用他汀类药物进行CVD一级预防，如果对服药的获益比潜在的危害更关注，可以选择应用他汀类药物。

2 他汀类药物在成年人CVD一级预防中的证据更新要点

尽管2022年USPSTF更新了关于他汀类药物用于CVD一级预防的建议，但与2016年USPSTF的建议大体一致（表3）［1］。2016年，USPSTF建议没有CVD病史（即症状性冠状动脉疾病或缺血性卒中）的成年人在满足以下所有标准时使用低至中等剂量的他汀类药物预防CVD事件和死亡：（1）年龄40～75岁；（2）伴有1个或多个CVD危险因素（如血脂异常、糖尿病、高血压或吸烟）；（3）估算的10年CVD风险≥10%。USPSTF还建议临床医生可以选择向符合上述标准（1）和（2）且估算的10年CVD风险为7.5%～10.0%的成年人提供低至中等剂量的他汀类药物。现有证据尚不足以评估≥76岁成年人应用他汀类药物进行一级预防，以降低CVD事件和死亡的利弊［1］。

3 他汀类药物在成年人CVD一级预防中的证据回顾

该声明更新的证据主要是基于USPSTF对他汀类药物降低CVD相关发病率、死亡率或全因死亡率的获益和危害的系统评价。

3.1 他汀类药物在成年人CVD一级预防中的获益

USPSTF回顾了22项关于他汀类药物用于一级预防获益的试验，平均随访时间为3.3年［1］。除1项PROSPER（普伐他汀在老年高危人群中的前瞻性研究，该研究招募了70～82岁的受试者，平均年龄为75岁）外［8］，所有试验的受试者平均年龄为52～66岁［1］。在使用固定剂量他汀类药物的试验中，大多数（12/16）使用中等强度的他汀类药物。15项试验报告了种族和民族，其中14项试验中，白人是最常见的群体，占研究人群的41%～99%［1］；在5项试验中，黑人参与者的比例为<1%～37%［1］；其他种族和民族的数据有限。

汇总分析结果显示，与安慰剂或无他汀类药物治疗相比，他汀类药物治疗能够降低全因死亡相对风险达8%［18项试验：n=85 816，相对危险度（RR）（95%CI）=0.92（0.87～0.98）；绝对风险差值（ARD）为-0.35%］，致死或非致死性卒中的相对风险降低22%［15项试验：n=76 610，RR（95%CI）=0.78（0.68～0.90）；ARD为-0.39%］，致死或非致死性心肌梗死的相对风险降低33%［12项试验：n=76 498；RR（95%CI）=0.67（0.60～0.75）；ARD为-0.89%］，复合心血管结局事件相对风险降低28%［15项试验：n=74 390；RR（95%CI）=0.72（0.64～0.81）；ARD为-1.28%］，2～6年心血管死亡的相对风险降低9%，但无统计学差异［12项试验：n=75 138，RR（95%CI）=0.91（0.81～1.02）；ARD为-0.13%（95%CI=-0.25%～0.02%）］［6，9］。

关于他汀类药物在≥75岁人群中获益的证据有限。PROSPER研究（n=3 239）纳入的受试者平均年齡为75岁，比其他一级预防研究人群年龄（52～66岁）要大。与安慰剂相比，PROSPER研究中他汀类药物治疗组的全因死亡率（RR=1.07，95%CI=0.86～1.35）、卒中风险（RR=1.03，95%CI=0.73～1.45）、复合心血管结局事件（RR=0.94，95%CI=0.78～1.14）的相对风险没有降低［8］。降压和降脂治疗预防心脏病发作试验-降脂试验（ALLHAT-LLT）研究中，他汀类药物治疗≥75岁人群的全因死亡和心血管死亡风险高于65～74岁人群［全因死亡率的RR（95%CI）为1.36（0.98～1.89） 与 1.05（0.82～1.33）；心血管死亡率的RR（95%CI）为1.39（0.85～2.25） 与 0.99（0.71～1.39）］，但是由于评估不够精确，上述差异无统计学意义［10-11］。ALLHAT-LLT研究的不足之处在于其为开放标签的试验，且失访率高、与非他汀组具有高度交叉性，由于他汀组和非他汀组LDL-C降低幅度基本一致，所以应用他汀类药物的总体获益不显著。

目前，没有直接比较他汀类药物滴定剂量（将他汀类药物滴定达到目标胆固醇水平）与固定剂量对一级预防治疗效果的相关研究。直接比较不同他汀类药物使用剂量对健康结局影响的数据也很有限。相关研究比较未显示剂量滴定法与固定剂量他汀类药物治疗或基于他汀类药物强度的结局差异。如前所述，大多数试验使用中等强度的他汀类药物［6，9］。

3.2 他汀类药物在成年人CVD一级预防中的危害

USPSTF回顾了19项试验（n=75 005）和3项观察性研究（n=417 523），这些研究报告了他汀类药物治疗对无CVD事件成年人的危害。汇总分析结果显示，他汀类药物治疗不会增加因不良反应而退出研究的风险［6，9］。

尽管观察性研究报告了使用他汀类药物与肌肉疼痛之间的关联［12］，但对9项试验的汇总分析发现（n=

46 388），与安慰剂相比，他汀类药物治疗的肌痛风险没有增加［6，9］。试验也没有发现他汀类药物治疗与肌病或横纹肌溶解症之间的关联［6，9］。他汀类药物治疗与癌症发病风险无关，也未增加肝酶升高的风险［6，9］。

6项试验（n=59 083）和3项观察性研究（n=417 523）报告了他汀类药物增加新发糖尿病的风险。基于此6项试验的汇总分析（n=59 083），他汀类药物治疗和糖尿病风险的增加无相关性［RR（95%CI）=1.04（0.92～1.19）；ARD（95%CI）=0（0～0.01%）］［13］。JUPITER （n=17 802）是一个高强度他汀类药物治疗的研究，该研究显示与安慰剂相比，新发糖尿病风险显著增加［RR（95%CI）=1.25（1.05～1.49）］［14］。但是，随后发现新发糖尿病风险增加仅限于基线时具有1种或1种以上糖尿病危险因素的参与者，如代谢综合征、空腹血糖受损、BMI≥30 kg/m2或糖化血红蛋白水平>6.0%［15］。3个大样本的观察性研究（n=417 523）报告的新发糖尿病风险各异，主要与各研究中CVD风险评估的方法不同、他汀类药物的依从性存在差异有关［16］。

关于他汀类药物与肾脏或认知受损之间联系的证据仍然很少，也并未显示他汀类药物治疗增加相关的风险［6，9］。HOPE-3研究意外发现他汀类药物治疗与白内障手术的风险增加有关［RR（95%CI）=1.24（1.03～1.49）］，但尚无其他一级预防试验评估白内障或白内障手术的风险，二者是否有关尚需进一步观察［17］。

4 他汀类药物在成年人CVD一级预防中的净获益评估

USPSTF认为，在40～75岁无CVD病史，有≥1种危险因素（如血脂异常、糖尿病、高血压或吸烟），且预计10年CVD风险≥10.0%的人群中，使用他汀类药物进行CVD一级预防至少有中度净获益。

在40～75岁无CVD病史，有≥1种危险因素，且预计10年CVD风险7.5%～10.0%的人群中，处方他汀类药物进行CVD一级预防具有一定的净获益。是否启动治疗应取决于个人偏好，平衡潜在的较小获益与每日服药的潜在危害和不便。

现有证据不足以确定在≥76岁无CVD病史的人群中进行他汀类药物治疗，以预防CVD事件和死亡风险的利弊（表4）。

5 新声明对我国他汀类药物CVD一级预防工作的启示

20世纪70年代开始，欧美国家CVD发病率、死亡率均出现拐点，呈现出下降趋势。而同期，由于生活水平提高、饮食结构改变，我国居民CVD的发病率、死亡率均呈持续上升趋势。据推算我国CVD现患人数3.3亿［2］，CVD死亡率为43%～45%［3］。其中，血脂异常是CVD的重要危险因素，人群血清TC水平的升高预计可导致2010—2030年我国CVD事件增加约920万例［18］。他汀类药物通过降脂、抗炎、稳定斑块等作用减少CVD发病和死亡风险，各国指南均推荐其作为CVD一级预防和二级预防的基本用药，2022年USPSTF推荐声明再次肯定了他汀类药物CVD一级预防的地位。

5.1 CVD危险分层的综合评估

基线风险越高的人群越能从他汀类药物治疗中获益，因此，总体风险评估是CVD一级预防决策的基础。USPSTF建议应用ACC/AHA PCEs来估算10年CVD风险［5］。然而，该工具会高估或低估数个亚洲人群的风险，并且未考虑另外几个会增加风险的因素，例如脂蛋白（a）水平、家族史和慢性炎性疾病。既往研究显示，基于欧美队列数据建立的预测模型并不适用于我国人群［19-21］。我国相关指南建议采用以中国人群长期队列研究所建立的中国成年人动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）总体发病风险评估流程图（图1）进行风险评估［22-23］。

具体而言，在我国符合如下3个条件之一者，直接列为高危人群，不需要再进行10年ASCVD发病风险评估：（1）LDL-C≥4.9 mmol/L或TC≥7.2 mmol/L；（2）年龄≥40岁的糖尿病患者；（3）慢性肾脏病（CKD）3～4期。不具有以上3种情况的个体，按上述流程图进行ASCVD 总体发病风险评估，10年CVD风险<5%、5%～9%和≥10%分别定义为低危、中危和高危。对<55岁且10年ASCVD 风险为中危者进一步进行余生风险评估，具有以下任意2个及以上危险因素者ASCVD余生风险为高危：（1）收缩压≥160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥100 mmHg；（2）非HDL-C≥5.2 mmol/L；（3）HDL-C<1.0 mmol/L；（4）BMI≥28 kg/m2；（5）吸烟。余生风险不属于高危的个体，考虑结合“风险增强因素”决定干预措施。将靶器官损害、血清生物标志物及肥胖或腹部肥胖、早发心血管疾病家族史等因素列为风险增强因素（表5），患者合并多个风险增强因素时更倾向于按高危处理。

5.2 他汀类药物CVD一级预防的适宜人群

USPSTF推荐他汀类药物用于40～75岁伴有≥1种危险因素的成年人进行CVD一级预防，10年CVD风险≥10%的患者具有中等净获益，10年CVD风险7.5%～10.0%具有微小净获益。不建议≥76岁成年人服用他汀类药物进行CVD一级预防。

我国一些专家认为，仅关注10年CVD风险估计值是不够的，还应该关注LDL-C目标值。对于ASCVD风险不同的人群，启动降脂药治疗的LDL-C水平和LDL-C的治疗目标也有所不同。新版《中国血脂管理指南（2023年）》［23］提出了不同风险等级个体LDL-C和非HDL-C的目标值（表6），LDL-C的目标水平：低危人群<3.4 mmol/L；中、高危人群<2.6 mmol/L；极高危人群<1.8 mmol/L，且较基线降低幅度>50%；超高危人群<1.4 mmol/L，且较基线降低幅度>50%；非HDL-C的目标水平＝LDL-C水平+0.8 mmol/L。

要注意的是，对≥76歲老人的CVD一级预防，除考虑ASCVD发病风险外，还需要评估生理功能状态、认知状态、多病共患、多重用药等老年综合征特点，更需个体化选择，以实现延长健康预期寿命并缩短残疾寿命的终身获益目标。因尚无高龄老年患者他汀类药物治疗靶目标的临床随机试验，对高龄老年人他汀类药物治疗的靶目标不做特别推荐。

5.3 他汀类药物CVD一级预防的适宜剂量

他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，但其剂量增倍，LDL-C降低效果只增加6%，而且有潜在的不良反应，如肝功能损害、肌病及新发糖尿病等。USPSTF建议使用中等强度剂量的他汀类药物进行CVD一级预防，没有证据支持根据LDL-C水平调整他汀类药物剂量的益处。胆固醇治疗研究者协作组（CTT）分析结果表明，在心血管风险不同的人群中，经他汀类药物治疗后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件相对危险可降低20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加［24］。我国急性冠脉综合征强化降脂研究（China Intensive Lipid Lowering with Statins in Acute Coronary Syndrome，CHILLAS）提示他汀类药物剂量增加1～2倍并未进一步减少心血管事件。结合我国人群对大剂量他汀类药物的耐受性较欧美人群差，不建议使用高强度大剂量他汀类药物，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）抑制剂实现血脂达标。他汀类药物降低ASCVD事件的临床获益大小与其降低LDL-C幅度呈线性正相关。荟萃分析结果一致显示LDL-C降幅越大、持续时间越长，ASCVD风险下降越多。

综上，由于2022年USPSTF除外了LDL-C>190 mg/dL（4.92 mmol/L）和家族性高胆固醇血症的成年人（另有其他相关指南），故推荐内容看似比较简单。而我国CVD一级预防中他汀类药物的使用推荐，从年龄、血脂水平、危险分层、启动/推荐目标值、余生风险、风险增强因素等多方面综合评估，适用于所有人群，这种评估模式也更适合中国人。然而在我国CVD高危人群中，降脂药物的治疗率仅为5.5%，指南和实践之间还存在很大的差距。因此，在我国CVD发病率及病死率不断攀升的现状下，努力做好CVD一级预防愈发重要，结合同期发布的《2022 USPSTF他汀类药物用于CVD一级预防的推荐声明》《中国血脂管理指南（2023年）》以及《中国心血管病一级预防指南》［22］，临床医生既要了解CVD一级预防国内外推荐的差别，又要借鉴国际经验、启动更加符合中国国情的随机对照临床试验及大样本前瞻性观察性研究，以获取更多的临床数据，为我国临床实践指南提供基于国人数据的诊疗建议。同时，还应强化全国全科医生、心内科医生对上述新指南的学习和培训，提高血脂异常的控制率，努力做好心血管疾病的医防融合工作，争取实现CVD防治拐角的到来。

作者贡献：段红艳进行文章的构思和设计，负责文章的质量控制，对文章整体负责和监督管理；史威力负责查阅资料，撰写论文；李明艳负责部分资料的收集和文章的修改。

本文无利益冲突。

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