颈部非典型性脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤1例

廖颖,童英

(贵州省人民医院病理科,贵州 贵阳 550000)

脂肪肉瘤是常见的软组织恶性肿瘤,亚型分为：(1)非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤(atypical lipomatous tumour/well-differentiated liposarcoma,ALT/WDLPS);(2)去分化脂肪肉瘤;(3)粘液样脂肪肉瘤;(4)多形性脂肪肉瘤。每种亚型有不同的形态学特点、分子遗传学改变及临床特点,准确分类对患者的精准治疗至关重要[1-2]。ALT/WDLPS是脂肪肉瘤中最常见类型,好发年龄为50～70岁,多发生于四肢皮下及腹膜后[3],因其形态温和及多种亚型的多形性改变,易与多种良恶性肿瘤混淆。本文报道1例ALT/WDLPS,结合临床诊断中遇到的问题,借助相关研究,探讨其临床病理特征和鉴别诊断。

1 病例资料

患者,男,43岁,8年前患者无明显诱因发现颈部包块,大小约3 cm×2 cm×1.5 cm,无红肿、疼痛,于外院手术切除,术后病理提示脂肪瘤;4年前患者再次发现颈部包块,行手术切除,病理提示纤维脂肪瘤;术后再次发现颈部包块,起初约“乒乓球”大小。患者无寒颤、发热及颈项部红肿,疼痛不适,包块逐渐增大,遂就诊于本院。专科检查：颈部见大小约9 cm×8 cm包块,较周围皮肤稍突出,无红肿,质地稍韧,活动度尚可,可推动,边界清,无明显触痛,颈部活动不受限。

病理检查：附皮肤的灰黄组织1块,大小约9.5 cm×7.5 cm×4 cm,皮肤面积约8 cm×2 cm,皮肤及浅层皮下灰白质硬,其余切面灰白淡黄实性质中,大小约6.5 cm×5 cm×3 cm,切面见一灰白质稍韧区,大小约2.5 cm×2 cm×1.8 cm,与周围分界较清,部分区域钙化(图1A)。镜下观察：瘤组织大部分由脂肪细胞组成,其间纤维组织将肿瘤分隔为结节分叶状,部分区域纤维分隔较厚,约>2 mm,小叶内脂肪细胞大小不一,可见少量胞质空泡状或红染的脂肪母细胞,部分为单泡状脂肪母细胞,部分为多泡状脂肪母细胞,细胞轻度异型,部分区域可见分支状毛细血管(图1B-1C);另一部分区域结节由纤细的梭形细胞组成,梭形细胞两端尖细,呈波浪状排列,细胞之间为疏松的粘液样基质,结节内的细胞密度及形态大致相同,细胞异型性小,核分裂像罕见,核仁不常见,胞质丰富,淡嗜伊红色,边界不清,似神经鞘瘤镜下形态,但无特征性的Antoni A区和Antoni B区(图1D-1E)。因患者多次手术,大体也有明显瘢痕形成,在整个肿瘤间质中穿插着粗大的胶原纤维,肿瘤局灶脂肪坏死、钙盐沉积。免疫组织化学结果：CD34、CDK4、MDM2、P16阳性(图1F-1G),Desmin、S-100、SOX-10、NF、SMA阴性,Ki-67约5%。荧光原位杂交(FISH)检测MDM2基因扩增情况：MDM2基因无扩增(图1H)。病理诊断：非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤。

随访：患者术后至今恢复良好,无复发及转移。

2 讨论

脂肪肉瘤分为四大类型,其中ALT/WDLPS是最常见的一种,占所有脂肪肉瘤的40%～45%。ALT/WDLPS多发生于40～80岁的中老年人,偶可发生于青少年,儿童者极为罕见;男性多于女性,好发于腹膜后及下肢,其次为睾丸旁、腹股沟和精索,少数可发生于纵膈、胸腔、头颈部和外阴[4-6];大多数病例表现为深部软组织内缓慢生长的无痛性肿块,因很少有临床症状,只有当肿瘤体积较大时才就诊,而本例病例中,患者因颈部包块复发两次而就诊,从临床角度考虑为低度恶性或交界性肿瘤。

ALT/WDLPS体积多较大,多结节状或分叶状,有菲薄的纤维性薄膜,切面呈黄色,质地比较细腻,似脂肪瘤,可伴有出血和梗死等继发性改变。在本病例中,肿瘤大体呈黄色,有结节形成,部分区域伴钙化,其间见一灰白淡黄质稍韧结节,与周围脂肪瘤样组织分界清。ALT/WDLPS镜下病变以相对成熟的脂肪组织和少量单泡状和多泡状的脂肪母细胞组成,并由纤维组织分隔成大小不等的脂肪小叶,小叶内的脂肪细胞大小不一致是主要的特点。其次,在纤维性分隔内可见散在的核深染、外形不规则的异型梭形细胞和畸形细胞。在本病例中,组织学形态除上述表现外,还有一处肿瘤细胞呈梭形,即描述的灰白淡黄质稍韧区,该区肿瘤细胞波浪状排列,梭形细胞两端尖细,细胞异型性小,核分裂罕见,肿瘤基质富有粘液感,该区域肿瘤细胞免疫组化标记显示S-100、NF、SOX-10均阴性,而MDM2、CDK4、CD34均阳性,证实该区域为脂肪源性,考虑高分化脂肪肉瘤不同形态。

免疫组织化学与分子遗传学方面,联合使用MDM2、CDK4及P16对ALT/WDLPS与其他脂肪肿瘤的鉴别诊断中有一定的价值。研究[7-8]显示,ALT/WDLPS与去分化脂肪肉瘤(DDL)有高度一致的遗传学特点,被认为属于同一类肿瘤的不同发展阶段,均存在超额换环状染色体或巨标记染色体,其内含有扩增的12q13-15区域,包含MDM2、CDK4、HMGA2、TSPAN31、OS1等基因,其中MDM2、CDK4基因的编码蛋白参与细胞的周期调节,被视为该类肿瘤的驱动基因。因此原位荧光(FISH)检查MDM2基因DNA水平扩增及免疫组织化学检测MDM2蛋白水平过表达是有效的辅助诊断工具。最近也有研究[9]显示,MDM2 RNA原位杂交(RNAISH)在 ALT/WDL/DDL 中与 FISH 具有高度一致性,灵敏度及特异度均高于IHC,且信号更为弥漫,具有较高的诊断价值。本病例中,免疫组织化学显示,MDM2弥漫强阳性表达,但FISH未检测到MDM2基因扩增,经反复阅片及结合患者多次复发病史,最终排除良性脂肪瘤、非典型性梭形细胞脂肪瘤样肿瘤和去分化脂肪肉瘤,诊断为ALT/WDLPS。经查阅文献,Sarwar等[10]报道在其诊断的ALT/WDLPS中,有约41.8%(7/17)的病例无MDM2基因扩增;Thway等[11]报道约2.7%(2/73)的ALT/WDLPS无MDM2基因扩增;李霄等[12]报道的在196例诊断ALT/WDLPS中,有2例无MDM2基因扩增。对于未扩增病例的原因,文献未做详细解释。有文献[13]报道,羧肽酶 M 是 CPM 基因编码的一种蛋白质,作为一种新的肿瘤标记物有助于 ALT/WDL 脂肪肉瘤和良性脂肪瘤及正常脂肪组织的鉴别。

鉴别诊断：(1)脂肪瘤多发生于躯体浅表部位,镜下由分叶状或片状排列的成熟脂肪细胞组成,细胞大小、形态基本一致,间质可见纤细的纤维间隔、有时有宽大胶原纤维、粘液样变、化生性软骨和骨,罕见脂肪母细胞,不表达MDM2、CDK4,该病例为多次复发病例,镜下纤维组织将肿瘤分隔为结节分叶状,部分区域纤维分隔较厚,>2 mm,小叶内脂肪细胞大小不一,可见少量脂肪母细胞,细胞轻度异型,弥漫强表达MDM2、CDK4。(2)梭形细胞脂肪瘤多发生于项部、背部和肩部,由成熟脂肪细胞、梭形细胞、粘液样基质和多少不等的绳索样胶原纤维组成,梭形细胞形态一致,细胞无异型性,也不见核分裂像,多呈波浪状排列,表达CD34,一般不表达MDM2和CDK4。切除后无复发,但该病例有散在单泡状和多泡状脂肪母细胞,细胞轻度异型,穿插其内的胶原束为皮肤瘢痕组织,而非肿瘤成分,强表达MDM2和CDK4,且该病例为复发病例。(3)非典型性梭形细胞脂肪瘤样肿瘤由纤细的梭形细胞组成,并大致呈平行状排列,部分梭形细胞内可见脂肪空泡,但无脂肪母细胞,可表达CD34,不表达MDM2和CDK4,无MDM2基因扩增。该病例虽有以上形态学特征,FISH检测也无MDM2基因扩增,但有散在脂肪母细胞,且强表达MDM2和CDK4,并结合患者病史,故排除。(4)去分化脂肪肉瘤绝大多数病例发生于腹膜后,偶可发生于头颈部和躯干,由两种不同分化和形态结构的成分所组成,两者间多有清楚的界限,也可镶嵌状或逐渐移行,去分化成分可呈多形性未分化肉瘤样、纤维肉瘤样、侵袭性纤维瘤病样、粘液纤维肉瘤样、多形性脂肪瘤样,在去分化成分中可见散在脂肪母细胞。可表达MDM2、CDK4、P16,虽该病例有相同的免疫组化表型及复发病史,但该肿瘤位于颈部,且镜下梭形细胞区域表现细胞形态温和,大小一致,胞质丰富,淡嗜伊红色,核分裂像罕见,故最终诊断为ALT/WDLPS。

ALT/WDL为中间型肿瘤,位于表浅位置的复发病例,不应误诊为良性肿瘤,错过治疗时机,也不应过诊为恶性脂肪肉瘤,导致过度治疗。当诊断困难时,可以借助分子病理检测,但是当分子病理检测与病理组织学诊断不一致时,应请多名专家会诊,最终应以病理组织学形态为基准,以确保诊断的正确性,为患者后续治疗提供保障。