皱褶部位无菌性脓疱病1例

喻光莲,曹灿,寸玥婷,何盎然,宋雯琦,施东芳,何黎,刘彤云

1 临床资料

患者男,27岁,腋下、腹股沟区、耳颞部反复红斑、丘疹、脓疱伴痒2年。2年前患者无明显诱因腋下出现片状红斑,其上分布脓疱,有时伴有轻度瘙痒。患者曾到多家医院就诊诊断为银屑病,予口服强的松和外用糖皮质激素软膏等治疗,皮损未见好转并逐渐增多,大腿腹股沟区、耳颞部皮肤出现类似皮损,遂于本科就诊。自发病以来,患者无发热、关节疼痛等不适,精神、饮食、睡眠可,二便正常。既往史无特殊,否认家族遗传性疾病病史,在发皮疹之前未服用可疑药物,无细菌或病毒感染史。体检:一般情况可,全身浅表淋巴结未触及肿大,心肺腹无明显异常。皮肤科情况:双侧腋窝、腹股沟区、耳颞部皮肤渗出性红斑融合成片,部分红斑基础上簇集性脓疱分布,脓疱呈小米粒大小,以边缘尤甚,边界清晰;红斑边缘可见散在粟米至蚕豆大小红色斑疹、丘疹、斑丘疹、薄斑块分布,表面簇集性小米粒大小脓疱分布(图1)。实验室及辅助检查:血常规、肝肾功、电解质未见异常。ANA、抗双链DNA抗体和抗ENA抗体谱均呈阴性;PAS染色、皮损分泌物细菌学和真菌学培养均为阴性。腹股沟皮损组织病理示:角质层下见中性粒细胞性脓疱,表皮上部可见小的海绵水肿样脓疱,棘层增厚,皮突延长;真皮乳头水肿,浅层血管周围中性粒细胞和淋巴细胞浸润(图2)。在脓疱周围正常皮肤上进行的直接免疫荧光检查为阴性。PAS染色(-)。诊断:皱褶部位无菌性脓疱病。治疗:因患者有生育需要,考虑既往对糖皮质激素抵抗以及传统药物的不良反应,故使用生物制剂治疗。在排除活动性结核、严重感染及恶性肿瘤后,与患者签署知情同意,首次给予阿达木单抗40 mg(1支)皮下注射,第2周及以后每2周皮下注射40 mg(1支),阿达木单抗(40 mg)2次治疗后皮损迅速消退,患者规律用药,至阿达木单抗治疗13次时,患者全身皮疹全部消退,无新发皮损,复查血常规及肝肾功能等指标均在正常范围内,目前该患者仍在随访中。

2 讨论

皱褶部位无菌性脓疱病(amicrobial pustulosis of the folds,APF)是一种罕见的疾病,最早由Cricks于1991年提出,主要表现为口腔、肛门生殖器区、头皮、外耳道、耳后区等皮肤皱褶处反复发作的原发性无菌性脓疱疹[1]。APF包含在中性粒细胞性皮肤病谱中,典型的组织学特征是表皮内海绵状脓疱,真皮血管和附属器周围有中性粒细胞浸润。目前确切的病理机制仍然模糊不清。APF多数发生于免疫学异常的女性患者,包括血清自身抗体升高和/或自身免疫性疾病患者,最常见的是系统性红斑狼疮(SLE)。女性占主要原因可能跟潜在的免疫紊乱有关。

图1 腋窝部位可见渗出性红斑,红斑边缘可见散在粟米至蚕豆大小红色斑疹、丘疹、斑丘疹、薄斑块,表面簇集性米粒大小脓疱分布

图2a 表皮角化过度伴角化不全,棘层增厚,皮突延长 (HE×20);图2b 角质层下见中性粒细胞性脓疱及表皮上部可见小的海绵水肿样脓疱 (HE×100);图2c 真皮浅层血管周围中性粒细胞和淋巴细胞浸润 (HE×200)

有学者提出免疫复合物激活皮肤中的补体以产生诱导中性粒细胞浸润的趋化因子。然而,在本病例或先前报告的其他病例中,直接免疫荧光未显示出IgG、IgA、IgM等免疫复合物在皮肤中的沉积[2]。因此,中性粒细胞浸润与潜在自身免疫性疾病之间的关系仍不清楚。Antille等[3]在一项关于APF中各种细胞因子表达谱的研究表明,IL-1和TNF-α等细胞因子以及介导中性粒细胞趋化活性的各种趋化因子过度表达放大炎症网络,支持了APF起源于自身炎症的观点。

Marzano等[4]总结了21例既往病例提出了APF的诊断标准,其中至少1个主要皮肤褶皱(如腋窝或腹股沟)或1个次要皮肤褶皱(例如耳后褶皱)存在病变作为强制性要求。从这样的临床观点来看本病例是符合的。以前报道的APF病例几乎都是患有自身免疫性疾病或有免疫学异常的女性患者[2]。笔者在此描述1例患有APF的男性患者,其无菌性脓疱出现在腋下、腹股沟区、耳颞部。患者的ANA、抗双链DNA抗体和抗ENA抗体谱阴性,没有任何伴随的自身免疫性疾病。一方面不排外检查手段不够全面,简单常规的自身免疫性疾病相关抗体检查并不足够,例如还有其他的一些血清自身免疫性疾病抗体(特别是抗平滑肌、抗线粒体、抗胃壁细胞等)。另一方面提示自身免疫性疾病可能是一条有价值的线索,但这并不是所有的病例都存在,正如Okuyama等[2]报道的1例没有伴随自身免疫性疾病的APF男性患者一样。不过由于一些病例报告患者在APF发病后期发展为自身免疫性疾病,因此应仔细随访患者,以了解未来疾病的发展。

由于APF的临床病理特征与其他疾病重叠,诊断APF具有挑战性。虽然APF诊断困难,但仔细的病史、体格检查、组织病理学和直接免疫荧光检查有助于做出诊断。组织病理学上突出的真皮水肿和中性粒细胞海绵状增生可能是有帮助的鉴别特征。APF必须与其他非感染性脓疱病,如脓疱型银屑病、角层下脓疱性皮病(Sneddon-Wilkinson病)、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)和IgA天疱疮等疾病相鉴别。脓疱型银屑病的组织病理学模式与APF相似,然而脓疱型银屑病的皮损分布更为广泛,并且既往有银屑病病史。APF的临床表现与反常型银屑病相似,然而反常型银屑病的脓疱是继发于感染的并不是无菌的,并且经常在身体的其他部位出现银屑病病变。角层下脓疱性皮病的脓疱位置也位于角层下,但临床皮损不仅位于腋下、腹股沟等皮肤皱褶处,也位于躯干和四肢。急性泛发性发疹性脓疱病是一种常见于β-内酰胺抗生素的药物反应,起病急,皮损泛发全身伴有全身症状,组织学检查可以显示白细胞性血管炎和角化不良角质形成细胞。与用药史的关系也有助于区分AGEP和APF。IgA天疱疮和落叶状天疱疮通过直接免疫荧光的检查可以排除。

鉴于APF的罕见性,目前对最佳治疗方案没有共识。Bellinato等[5]发现,低剂量全身性糖皮质激素有良好的反应。还有一些其他的治疗方法,如氨苯砜(50～100 mg/d)、秋水仙碱(1 mg/d)、羟氯喹(400 mg/d)、甲氨蝶呤(15 mg/周)、环孢素[3～3.5 mg/(kg·d)][6]。近年来,一些新的治疗替代方案正在出现,如抗TNF-α药物、IL-1受体拮抗剂和抗IL-12/23药物(乌司奴单抗)[7-8]。Marzano等[9]发现,TNF-α在APF患者中过度表达并使用TNF抑制剂英夫利昔单抗治疗后疾病得到有效控制。本例患者对糖皮质激素治疗抵抗,并且有强烈生育需求,在传统疗法存在局限性或禁忌症时应用TNF-α抑制剂阿达木单抗治疗,皮损控制令人满意,病灶迅速消减,不再出现新病灶,阿达木单抗治疗APF有效,目前患者仍在随访中。通过本病例可以提高临床医生对APF的早期识别有助于正确诊断,本病例也提示阿达木单抗可以作为APF的有效治疗方法之一。