L-精氨酸补充疗法在部分疾病治疗中的研究进展

鞠越凡,何朝勇

(中国药科大学,江苏 南京 211198)

L-精氨酸是一种阳离子半必需氨基酸,是人类和动物体内最丰富的氮载体[1]。L-精氨酸作为合成一氧化氮、鸟氨酸、尿素、多胺、脯氨酸、肌酸、胍丁胺、谷氨酸和蛋白质等多种营养物质的前体,在人体营养和代谢活动中发挥着多种重要作用[2]。它参与鸟氨酸循环,促进尿素的形成,使人体内产生的氨经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素,由尿中排出,从而降低血氨浓度。通过一氧化氮合酶(NOS)和精氨酸酶(ARG),L-精氨酸能够代谢生成一氧化氮(NO)和鸟氨酸等多种重要物质,在调节血管内皮功能和免疫功能中发挥着重要调节功能。健康成年人体内L-精氨酸有足够的内源性合成水平,因此L-精氨酸不是必需氨基酸。但是,在发生分解代谢应激的病例中,由于L-精氨酸的内源性合成不足,使其成了有条件的必需物质[3-4]。已经有不少研究报道阐述了L-精氨酸在各种疾病中的影响[5-7],由此衍生出的L-精氨酸补充疗法也成了一种辅助治疗方法[8-10],并在相关疾病的治疗以及预后中起到积极作用。本文综述了L-精氨酸在人体内的代谢过程,以及补充L-精氨酸在某些疾病的治疗及预后中达到的积极效果。

1 精氨酸的代谢

人体内精氨酸主要来源于饮食、内源性合成和蛋白质周转3个途径,其中内源性合成的量较少,因此在某些条件下必须通过膳食补充精氨酸。哺乳动物的内源性精氨酸主要通过肠道-肾轴合成。肠道摄取谷氨酸和谷氨酰胺并合成瓜氨酸,随后在肾近曲小管中的胞质精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶作用下,由瓜氨酸转化得到精氨酸。

人体内有两条精氨酸的直接代谢途径。一条途径是,在精氨酸酶(ARG)的作用下,精氨酸分解为尿素和鸟氨酸。生成的尿素通过肾脏被排泄出体外,而鸟氨酸则通过鸟氨酸脱羧酶(ODC)进一步代谢为腐胺和下游的多胺、精胺和亚精胺等[2]。其中的多胺对于调节细胞生长和发育具有重要意义。鸟氨酸还可以被鸟氨酸氨基转移酶(OAT)分解为吡咯啉-5-羧酸盐,继而转化为脯氨酸或谷氨酸,其中脯氨酸可用于合成许多结构蛋白,特别是参与纤维化的胶原蛋白[11-14]。ARG有两种亚型,ARG1和ARG2,其中ARG1在肝脏细胞质中高度表达,而ARG2是一种线粒体酶,通常在肝外组织,尤其在肾脏中高表达。ARG1在炎症相关免疫抑制中起着重要作用,同时这两种ARG亚型都能够诱导血管内皮功能障碍而引起血管相关疾病[15-18]。

另一条途径是,精氨酸通过一氧化氮合酶(NOS)的作用,被分解为瓜氨酸和NO。NO是体内重要的信使分子,广泛参与细胞内和细胞间的信号传递,在调控血管内皮功能及血流动力方面也具有重要作用。同时,精氨酸除了作为酶的底物外,还有助于NOS功能二聚体形式的细胞内组装,并有助于酶的还原和氧化结构域之间的适当耦合[17]。

精氨酸的这两种代谢酶具有互相串联调节的功能。ARG通过消耗精氨酸能够激活蛋白激酶GCN2来限制iNOS的翻译,产生的精胺则能抑制iNOS的表达,导致NO合成的进一步减少[19]。而NOS代谢途径的中间产物N-ω-羟基-L-精氨酸则直接抑制ARG活性,同时NO也能通过亚硝基化蛋白的半胱氨酸残基选择性地刺激ARG1活性[20]。因此精氨酸的代谢途径间存在大量的相互影响。

此外,精氨酸还可以作为脒基转移反应的脒基供体,参与合成胍基乙酸和磷酸肌酸[21]。在神经组织中,精氨酸也可作为合成γ-胍基丁酸的前体[22]。

2 补充精氨酸水平对疾病的影响

2.1 糖尿病不少临床数据显示,糖尿病及其并发症的发生与血浆精氨酸的浓度降低有关[23]。在一项对酮症倾向性糖尿病患者的研究中,研究者发现患者在高血糖期间L-精氨酸的生物利用度大幅降低,导致胰岛素分泌等代谢功能无法维持,而在给予外源性精氨酸后患者恢复了正常的胰岛素分泌反应[24]。此外,补充精氨酸能够有效改善糖尿病患者血管内皮功能。一项动物模型的研究报道,给糖尿病大鼠口服L -精氨酸3 d后(饮用水中含1.25% L -精氨酸),大鼠的血浆精氨酸浓度恢复正常水平,并且恢复了受损的内皮依赖性血管舒张功能[25]。也有研究人员报道,静脉注射L-精氨酸(3～5 g)可降低胰岛素非依赖型糖尿病患者的平均血压和血小板聚集水平[26]。

2.2 高血压内皮功能障碍和NO生物活性降低是与高血压心血管疾病显著相关的生理病理变化。作为血管内皮产生NO的最主要的底物,外源性L-精氨酸的补充可以通过多种机制提高人体内NO的生物利用度,对内皮NO的合成和内皮功能起到积极的作用。L-精氨酸已被证明在某些实验性高血压模型中可以降低全身血压。在一些高胆固醇血症和动脉粥样硬化的临床研究中,L-精氨酸的给药改善了内皮依赖性的血管舒张功能[27-28]。对于轻中度的高血压患者,口服或是静脉输注L-精氨酸可以降低动脉血压,并且减轻肾血管阻力,改善内皮功能[29]。即使在血压正常的成年人中,输注L-精氨酸(30 min内给药500 mg·kg-1) 也可使平均动脉压降低约9%[30]。临床研究显示,为肺动脉高压婴儿患者输注L-精氨酸是一种非常有效的治疗手段。每天给患有肺动脉高压的婴儿患者静脉滴注L-精氨酸250～750 mg能够有效改善患儿的肺血管阻力指数和心排血量,使患儿的血压恢复正常[31]。研究中发现,L-精氨酸的补充也能够降低血清内皮素-1和血管紧张素Ⅱ的水平,说明L-精氨酸可以通过多种途径发挥降压作用[32-33]。

2.3 肿瘤治疗及预后纵观L-精氨酸对肿瘤影响的研究能够发现,L-精氨酸在肿瘤生长中扮演着双重身份。一方面它是某些肿瘤细胞增殖所必需摄取的营养物质,相应的精氨酸耗竭疗法也可用于控制这些肿瘤的生长;另一方面,L-精氨酸的给药能够起到抑制肿瘤生长的作用,这方面的作用可能与L-精氨酸的免疫及细胞毒性作用有关。这种相互矛盾的具体表现可能取决于ARG和NOS通路的相对活性,两者的表达随癌变阶段而变化[1]。在抑制肿瘤生长方面,有大量研究表明膳食中补充L-精氨酸能够提高动物模型和人体内的T淋巴细胞活性,从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。目前的研究显示,T淋巴细胞的多个关键性生物过程都依赖L-精氨酸进行,包括增殖、TCR复合物和ξ-链肽的表达以及记忆性的形成[34-35]。

在体外实验条件下,Geiger等[36]发现,补充L-精氨酸显著提高了活化的CD4+和CD8+T细胞的存活率,而降低L-精氨酸摄取的拮抗剂则显著降低了T细胞的存活率。这表明细胞内L-精氨酸的可利用度降低对T细胞的存活有负面影响。在含有正常生理水平的L-精氨酸(150 mmol·L-1)的培养基中,使用精氨酸酶抑制剂nor-NOHA或BEC抑制ARG活性从而增加细胞内L-精氨酸水平后[37],活化的CD4+T细胞的存活能力显著上升。同时也有研究发现,向细胞培养基中添加外源性L-精氨酸增加了细胞内游离L-精氨酸和其他几种代谢物的水平,并能够诱导细胞代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化,从而拮抗肿瘤组织中发生的Warburg效应[38]。这些数据表明,细胞内的L-精氨酸水平能够直接调控人源的CD4+和CD8+T细胞的代谢变化和存活寿命。

大多数体内研究的结果显示,从肿瘤诱导或接种开始,在饮食中补充L -精氨酸可以抑制移植肿瘤的生长。早在20世纪中期就有研究者报道,补充精氨酸能够有效地抑制乙酰胺给药后的大鼠体内癌变的发生。在一项对150只小鼠实施的长达一年的实验中,研究者发现,在口服低剂量L-精氨酸[50 mg·(kg·d)-1]的条件下,实验组小鼠的肿瘤总数降低,并且存活率提高[39]。在目前的临床研究中,补充L-精氨酸作为一种辅助疗法也取得了不错的成果。Gustave Roussy肿瘤研究所的一个团队发现,补充血液中L-精氨酸的水平可以提高患者接受免疫治疗的效果。精氨酸浓度高于42 μmol·L-1的患者,相比低于42 μmol·L-1的患者,免疫治疗的临床获益率更高,无进展生存期和总生存期也更长[40]。康奈尔大学Leandro Cerchietti教授团队的一项临床研究则表明,补充L-精氨酸可以全面提高脑部放疗的疗效,延长患者的生存期[41]。

总体来说,L-精氨酸在与肿瘤有关的免疫活动中扮演着重要角色,补充L-精氨酸能够使肿瘤组织中的T淋巴细胞活性增强,从而发挥其细胞毒性效应。作为一种辅助免疫治疗及传统的放化疗的治疗手段,L-精氨酸补充治疗也有非常好的应用前景。

2.4 新冠肺炎最近的临床研究表明,新冠肺炎患者的L-精氨酸代谢发生了改变。多项代谢组学研究证实,新冠肺炎患者的血浆精氨酸水平降低[42-44]。与健康对照组相比,成人和儿童新冠肺炎患者的平均血浆精氨酸水平和精氨酸/鸟氨酸比率更低,表明这些患者的ARG活性水平非常高。同时这些患者精氨酸生物利用度都很低,而这与心血管不良事件的发生息息相关[45]。另一项临床研究也证实了重症新冠肺炎患者循环精氨酸水平和精氨酸生物利用度的降低[46]。因此,新冠肺炎可能通过限制底物的可获得性来抑制NOS产生NO,从而限制NO的相关功能,并最终导致血管收缩和血栓形成等心血管不良事件。

有研究者提出了一种直接针对新冠肺炎患者精氨酸缺乏的补充疗法。在这方面,之前就有研究表明,肠内或肠外给药精氨酸可以改善精氨酸的低生物利用度情况,从而影响许多血管相关疾病中的内皮功能[47-48]。最近有一项临床试验的中期结果发现,在新冠肺炎住院患者的标准治疗中添加少量的精氨酸可以减少患者需要的呼吸支持和住院的时间[49]。因此,补充外源性精氨酸或是直接使用ARG特异性抑制剂控制患者的ARG活性可能能成为新冠肺炎患者在预防和治疗过程中的一种积极选择。

3 总结与展望

自1988年发现L-精氨酸可以合成一氧化氮以来,我们对L-精氨酸营养和功能的认识有了长足的深入。L-精氨酸的代谢是先天免疫和获得性免疫的关键调节因子。髓系细胞的精氨酸分解代谢在很大程度上是由一氧化氮合酶(NOS)和精氨酸酶(ARG)调控的,这些酶的不同调节增强或减弱了免疫反应[34]。以类似的方式,这两种酶活性的不同直接影响了血管内皮细胞的功能,其中NOS通路能够维持血管健康,而ARG过度活化则与内皮功能障碍和血管疾病有关。作为人体内NOS合成NO的唯一底物,精氨酸的补充能够显著提高体内NO含量[2]。而NO作为一种经典的血管扩张剂,能够放松动脉中的血管壁肌肉细胞,使动脉血管舒张,从而降低血压,改善血流动力,降低心脑血管疾病发生的风险。精氨酸还参与体内尿素循环,产生鸟氨酸,促进循环中氨的排出。除此之外,L-精氨酸的给药还有利于改善生殖、肺、肾、胃肠、肝脏等的功能,并促进伤口愈合,是人体保持健康不可或缺的营养物质[1]。

综上,L-精氨酸具有独特的营养价值,在治疗许多常见健康问题方面都能发挥有益作用。目前的研究也展示出它在辅助治疗糖尿病、高血压、肿瘤、新冠肺炎等重大疾病中的可靠潜力。作为一种营养支持疗法,L-精氨酸的补充是患者在疾病的治疗和恢复中的一个非常有帮助的选择。