炎症在儿童青少年双相情感障碍发病机制和治疗中的研究进展

陈燕微，马筠

双相情感障碍传统上被认为是一种成人型障碍，但研究发现双相情感障碍也经常在儿童青少年中被诊断[1]。美国和欧洲儿童双相情感障碍的平均患病率为1.8%，超过12 岁的青少年双相情感障碍平均患病率为2.7%[2]。因为统计方法、诊断标准等差异，不同国家的患病率有所差异。由于儿童和青少年精神症状受到神经系统发育规律的影响，控制情绪的大脑边缘系统发育早于掌管认知功能的前额叶发育，导致儿童青少年的双相障碍临床表现不典型，常常以情绪低落、注意力不集中、多动、烦躁焦虑、易激惹等为主诉[3]。其中，睡眠障碍和烦躁被认为是青少年双相抑郁和躁狂症状群之间的桥梁，影响预后[4]。另外由于患者处于青少年时期，情绪、精力、物质体验症状容易极端化，且有极高的共患病概率。美国一项研究表明，95.5%的Ⅰ型儿童青少年双相情感障碍患者伴有超过3 种其他精神障碍，如共病焦虑障碍、物质使用障碍、冲动控制障碍、进食障碍等，同时自杀、非自杀性自伤多[5]。和成人双相障碍相比较，儿童青少年双相情感障碍患者的药物滥用及自杀风险更高，而且他们的社会心理状态也不容乐观。然而，双相障碍的发病原因仍然不甚清楚，目前的学术界正在积极探索双相障碍患者的免疫系统，以期能够更加了解其在双相情感障碍中作用机制并找出其中的特异性指标，指导诊断与治疗。

1 炎症与双相情感障碍

研究表明，双相情感障碍可能由多种复杂的因素引起，其中包括神经发育异常、离子调控异常、线粒体功能异常以及微小核糖核酸调控异常和免疫炎症等[6-8]。其中，免疫炎症假说近年来被广泛关注。双相情感障碍共病率高，与自身免疫性疾病共病的占比更高。类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮患者明显比普通人更容易患双相情感障碍[9,10]。临床试验发现抗炎药能有效减轻双相情感障碍患者症状。另外，既往尸检中的脑组织、血浆和脑脊液中的生物标志物显示双相情感障碍患者存在神经炎症[11,12]。这些表明炎症与双相情感障碍的发病密切相关。双相情感障碍患者在外周和中枢表现出细胞因子、趋化因子、急性期反应物等促炎成分升高以及检测到补体激活[13,14]。促炎标志物可能与双相情感障碍的特征以及青少年和成人双相情感障碍患者的其他临床特征相关[15]。有关成人双相情感障碍相关炎症因子的研究结果相对一致，认为白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平都升高[16]。有研究比较治疗前后炎症因子的差异，结果显示治疗前Ⅰ型双相情感障碍躁狂发作患者TNF-α、干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）、IL-6和超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平显著升高；治疗后TNF-α、INF-γ、IL-6和hs-CRP水平均明显下降[17]。在外周炎症和双相情感障碍的研究中，不同情绪状态下成人和儿童青少年的炎症因子水平有所差异，这些差异性需要更多的研究来证实。

2 双相情感障碍不同情绪状态下炎症因子的差异

国际疾病分类（international classification of diseases，ICD）-10将双相情感障碍分为轻躁期、有/无精神病症状的躁狂期、轻度或中度抑郁期、伴/不伴精神病症状的重度抑郁期、混合期、缓解期、其他双相情感障碍、未明确的双相情感障碍等亚型。这里主要讨论轻躁狂期/躁狂期、抑郁期、缓解期。在成人的研究中可观察到双相情感障碍在躁狂期抗炎细胞因子水平降低[18]，促炎因子CRP和TNF-α在抑郁期和躁狂期都升高，IL-6在疾病过程中都升高[16]。而对青少年促炎因子的研究发现IL-6与轻躁狂/躁狂症状、超敏C反应蛋白（hsCRP）呈正相关，脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）水平与IL-6呈负相关[19]。所以CRP和TNF-α可能为双相情感障碍分期的生物标志物，但IL-6、IL-8或TNF-α均不能区分双相情感障碍或重度抑郁障碍青年与健康志愿者[20]。Ya-Mei Bai 等[21]的研究发现Ⅱ型双相患者人可溶性坏死因子受体-1（soluble TNF receptor-1，sTNF-R1）水平显著低于Ⅰ型双相患者，抑郁状态患者的sTNF-R1 水平显著低于躁狂/轻躁狂和心境正常状态患者。所以sTNF-R1 可能是双相情感障碍分期的潜在生物标志物。由于样本量、混杂因素等影响，在众多双相情感障碍的研究中各炎症指标也许存在差异，目前最一致的指标为CRP[17]。一项关于青少年双相情感障碍的前瞻性研究提出CRP 可能有助于预测双相情感障碍症状的预期病程[22]。有研究发现双相情感障碍患者子代中亦可检测到炎症因子的升高。所以炎症因子也许在双相情感障碍患者子代的患病风险以及预后中发挥预测作用[23]。在临床中面对双相情感障碍高风险青年时减少情绪不稳定因素，可能有助于预防疾病的发生或后期发展[24]。

3 色氨酸-犬尿酸通路

色氨酸是人体必须氨基酸之一，有助于平静心情、维持睡眠、促进身心健康，这得益于色氨酸可以促进5-羟色胺和褪黑素的分泌。在生理状态下，只有少部分色氨酸用于5-羟色胺的合成。而约95%的色氨酸在吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-加氧酶（TDO）的作用下降解为犬尿氨酸[25]。TDO和IDO均可以在人体内发挥重要的生理功能，前者主要在肝脏中表达，后者则在肝外组织中广泛存在，如星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞[26]。色氨酸分解代谢成犬尿氨酸后，主要沿着2 个不同的代谢分支转化为喹啉酸和犬尿酸。犬尿酸被证明可以有效地抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体，从而起到神经保护的作用，其他分支的代谢产物，如3-羟基邻氨基苯甲酸和喹啉酸，却具有神经毒性。犬尿酸途径已被提出在外周炎症和中枢神经系统改变中发挥重要作用，该途径的代谢及其与精神障碍的关系是精神病学的一个新兴领域。犬尿酸途径的关键酶的活性会受到TNF-α、IL-6、IFN-γ等多种促炎细胞因子的影响，特别是IDO。另外，犬尿酸单加氧酶是犬尿酸途径中神经毒性代谢产物合成的关键酶。IL-6、IFN-γ等促炎因子与犬尿酸单加氧酶表达及活性有关。正常情况下，中枢犬尿氨酸约60%来源于外周，当机体处于炎症反应时，血脑屏障通透性增加，犬尿氨酸转运率大幅提高，则外周的犬尿氨酸大量通过血脑屏障进入中枢。正常情况下，中枢犬尿氨酸约60%来源于外周[27]。除犬尿氨酸外，3-羟基犬尿氨酸也易于通过血脑屏障参与中枢犬尿氨酸代谢，而喹啉酸、犬尿酸则几乎被血脑屏障阻隔在外。

4 炎症与色氨酸犬尿氨酸代谢通路

随着对炎症与犬尿酸通路的深入探索，发现促炎反应和情绪状态相关的免疫刺激可通过激活IDO 从而激活双相情感障碍中的犬尿氨酸通路[28-30]。喹啉酸是具有神经毒性的犬尿酸途径代谢物，它的过量产生会引起氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和细胞死亡，从而诱发神经认知障碍，包括头痛、记忆力衰退、注意力不集中、学习障碍等[30]。犬尿酸途径代谢物与双相情感障碍患者的情绪状态存在一定的联系，双相情感障碍患者3-羟基犬尿氨酸/犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸/犬尿酸的比值较高，而犬尿酸水平在双相情感障碍稳定期患者中有所降低，在躁狂期和抑郁期患者组中也观察到犬尿酸有所降低[28]。此外，犬尿氨酸代谢也可反向作用于促炎反应。所以双相情感障碍患者的免疫功能障碍通过激活关键酶，特别是神经毒性代谢产物，促进色氨酸向犬尿氨酸途径的代谢。

5 炎症反应在儿童青少年双相情感障碍药物治疗中的应用

5.1 碳酸锂和丙戊酸类药物

炎症反应参与双相情感障碍的发病机制，因此炎症可以作为有效的治疗干预靶点。目前，大多数药物研究都集中在成人身上，对于儿童和青少年双相情感障碍的治疗方案的研究仍然相当有限。儿童青少年双相情感障碍的药物治疗以情绪稳定剂为主，如碳酸锂和丙戊酸类药物。锂盐是FDA批准的第1种用于12岁及以上儿童双相情感障碍的有效药物，具有重要的临床意义。双相情感障碍中的炎症反应可以被糖原合酶激酶3 调节，而被激活的糖原合酶激酶3刺激促炎细胞因子（如IL-6、IL-1 β和TNF-α）的产生，并减少抗炎细胞因子的产生[31]。锂离子可以通过调节糖原合酶激酶-3 和cAMP 效应元件结合蛋白（CREB）活性来发挥其抗炎作用。有研究发现活化的糖原合酶激酶-3β导致CREB转位到细胞核的减少，导致抗炎细胞因子如IL-10的转录减少。也有报道称抑制糖原合酶激酶-3β可以调节CREB的活性，从而降低促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的表达[32]。值得注意的是锂盐的中毒剂量和治疗剂量接近，为了确保患者的安全，需要定期监测血液中的锂浓度。另外，抗癫痫药对于稳定患者情绪也有着明显的作用,尤以对于混合型和快速循环型患者更为有利。常用的有卡马西平和丙戊酸钠。在脑脊髓炎大鼠模型中，丙戊酸盐表现出外周和中枢抗炎作用[33]。此外，炎症反应与犬尿酸通路可以相互作用，氯胺酮可以通过阻断NMDA受体从而改善双相情感障碍患者中的抑郁症状，而犬尿酸及其代谢物可作用于NMDA 受体[34]。所以调节犬尿氨酸通路也许有助于治疗双相情感障碍患者。

5.2 抗炎药

涉及双相情感障碍的临床试验已经证明了多种抗炎药的令人鼓舞的结果。当阿司匹林、塞来昔布、英夫利西单抗、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、ω-3 脂肪酸和吡格列酮作为辅助治疗给药时，发现它们可有效减轻双相情感障碍的抑郁症状[16]，并且使用塞来昔布、米诺环素治疗后，对患者的代谢功能未发现有明显影响[35]，这是一种潜在的治疗一系列神经精神疾病的新疗法。与在成人里进行的大量研究相对比，对于患有双相情感障碍的儿童和青少年，使用抗炎药的研究数据十分有限。Wozniak等[36,37]的研究发现ω-3脂肪酸可以改善双相情感障碍儿童青少年的躁狂和抑郁症状。一项为期12周的NAC试验支持儿童青少年人群中NAC的耐受性和安全性，并且这项研究的结果表明，NAC对于儿童青少年双相情感障碍患者的躁狂和抑郁症的改善是有希望的[38]。

6 小结

和其他精神疾病一样，对青少年双相情感障碍的评估仍旧是通过主观性较强的访谈和临床观察，而青少年双相情感障碍临床表现不典型。这促使多个领域进行探索，发现可靠的生物学指标，为临床评估提供更多客观证据，指导诊治，降低误诊率。在过去的几年里，双相情感障碍免疫学的研究成果大幅增加，炎症细胞因子已被认为是双相情感障碍的特征或状态标志物，但仍然存在重要的局限性。大多数研究都受到小样本和横截面设计的限制，以及一些重要混杂因素控制不佳[39]。除了考虑这些因素外，关注儿童青少年群体，将生物标志物作为客观预测因子、治疗目标或治疗反应相关性的研究是必要的。儿童青少年双相情感障碍常伴有自杀意念、非自杀性自伤行为或自杀行为，未来也许可以深入探究。炎症与犬尿酸通路之间有着密切联系，探究该通路中的一些特异性指标对病因分析以及药物治疗也许是有意义的。然而，由于炎症的复杂性，犬尿氨酸的作用仅仅局限于一个角度，因此很难彻底解析出双相情绪障碍的发生和发展的本质。而且犬尿酸途径代谢失调在许多如重性抑郁、精神分裂症等精神疾病中都可看到。