重复经颅磁刺激作用于脑卒中后环咽肌失迟缓症的临床研究与进展

邹梦瑶，王俊华，郑婷婷，钟伟华

0 引言

我国脑卒中发病率、患病率、死亡率均高于全球平均水平[1]。虽然轻度吞咽障碍的患者可自行恢复，但卒中患者3个月后吞咽障碍发生率为41%，其中包括在住院期间没有吞咽障碍症状的患者[2]。约80%的脑干卒中遗留有吞咽障碍，脑干损伤所致的环咽肌失弛缓症的约占脑干卒中的50%[3,4]，是脑卒中后最难恢复的一种吞咽障碍。目前有多种环咽肌失迟缓的治疗方法，但治疗时间长、并发症多、痊愈率低。本文对重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗脑干损伤后环咽肌失迟缓症的文献进行综述，为制定系统的治疗方案及改进疗效提供参考。

1 环咽肌失弛缓症的机制

吞咽障碍通常由于口腔期、咽期、食管期等肌肉的无力或痉挛导致，环咽肌失弛缓症发生于咽期与食管期的阶段。食物在口腔期加工后，由舌根向后推动食团进入咽期，引发吞咽反射，软腭上抬关闭鼻腔，声门气道关闭防止误吸，到达食管上括约肌，随后进入食管期。食管上括约肌（upper esophageal sphincter muscle，UESM）由环咽肌、甲咽肌和食管上端环形肌共同构成，UESM的压力主要来源于各肌肉协同收缩[5]。UESM 通常处于紧张状态，当食团到达环咽部时UESM松弛，通过食管入胃。环咽肌失迟缓的发生机制大致分为三种：①UESM一直处于紧张状态不能或者不完全松弛；②舌骨喉复合体上抬减弱，对环咽肌的牵张力减弱[4]；③咽收缩形成的食团压力过小不能使环咽肌开放或开放不完全[6]。环咽肌的感觉受到调节，舌根和咽部传出的代谢压力，随着食团体积的增大，在环咽肌开放中起着越来越重要的作用，食团越大，环咽肌开放越大且持续时间越长[7]。

2 rTMS治疗吞咽障碍进展

目前有关rTMS 治疗吞咽障碍的文献较多，对其作用机制也存在不同的假说。李莉莉等[8]通过临床试验得出磁刺激信号可无衰减性地快速透过人体颅骨，作用于中枢神经系统逐步促进神经元再生与突触结构重建，解释了皮质运动区神经的可塑性。焦勇钢[9]通过功能性磁共振检测双侧rTMS 治疗吞咽障碍过程中双侧大脑皮质的激活区域，首次提出rTMS 主要通过激活双侧尾状核、豆状核和额上回促进吞咽障碍的恢复。此后相关学者提出，高频rTMS 可更明显抑制咽肌的皮质代表区中的GABA回路，导致长时程增强效应和谷氨酸增多，低频rTMS通过降低经胼胝体抑制效应来降低健侧大脑半球的兴奋性[10]。此外，目前对于rTMS 的刺激频率、治疗部位、刺激强度尚无统一方案，所得结论参差不齐，做为吞咽障碍的辅助治疗方法值得进一步探讨其作用效果。

2.1 频率

目前应用于吞咽障碍的频率有低频1 Hz和高频3 Hz、5 Hz、10 Hz，其中以1 Hz 和5 Hz 研究较多。现普遍认为低频通过降低局部代谢水平起到抑制作用，高频刺激通过增高局部代谢起到兴奋的作用[11]。基于半球间经胼胝体交互抑制假说，认为1 Hz通过抑制健侧半球的兴奋性，提高患侧半球的兴奋性来改善卒中后双侧半球之间的不平衡状态优化吞咽功能。Du 等[12]将40例脑卒中后吞咽障碍的患者分为1 Hz组、3 Hz组和假刺激组，记录下颌舌骨肌的运动诱发电位的变化；结果显示，相较于3 Hz 仅降低患侧半球潜伏期、振幅增加，1 Hz 导致患侧半球的运动诱发电位的潜伏期降低、振幅增加，同时使健侧半球的潜伏期增加和振幅降低；因此推断1 Hz rTMS 既增加了患侧半球的皮质兴奋性，又抑制了健侧半球的皮质兴奋性。由此证实皮质吞咽中枢位于双侧大脑半球，共同作用启动吞咽动作。而低频刺激可以增加健侧突触后致密物质的厚度，使突出间隙变窄，从而增加了突触间传递的效率，从而促进了健侧脑的代偿作用[13]。

5 Hz为临床研究最多且最优高频刺激频率。李晓丽等[14]收集了49例脑出血术后颅骨缺损伴吞咽障碍的患者，对健侧大脑皮质分别进行不同频率rTMS 治疗，刺激强度为120%运动阈值，结果显示高频rTMS 组显著优于低频rTMS 组，且高频5 Hz较高频3 Hz 的表面肌电最大振幅降低明显，吞咽时限缩短明显。高频rTMS 能提高大脑皮质的兴奋性，达到长时程增强的效果，增加突触间传递功能，增加投射纤维数量，促进未损伤部位的代偿作用。但上述仍为小样本实验，未来还需增加样本量，且进行长时间的随访以探究其有效性。

2.2 刺激部位

2.2.1 单侧大脑皮质 临床上多采用低频刺激健侧半球，高频刺激患侧半球，Park 等[15]最先将5 Hz 作用于健侧半球，结果显示实验组患者误吸和穿透以及梨状隐窝残留均较治疗前改善，因此得出5 Hz rTMS刺激单侧半球对吞咽障碍的改善有效。随后，张祎辰等[16]收集42 例卒中后吞咽障碍患者，分别用高频5 Hz rTMS及低频1 Hz rTMS刺激健侧半球进行对比，刺激强度为120%运动阈值，均为250个脉冲，结果显示与假刺激组相比，2组频率刺激均有明显的疗效，并以高频5 Hz rTMS刺激健侧疗效更为显著。上述实验进一步证实了健侧大脑半球皮质神经元的可塑性、代偿性及对患侧大脑半球神经元激活的促进作用。研究表明，相较于患侧半球，患者的健侧大脑皮质的运动诱发电位普遍存在[17]，因此从健侧半球着手似乎是更有效的方法。

2.2.2 双侧大脑皮质 与单侧半球控制肢体运动不同，吞咽功能受双侧大脑半球的控制，且存在优势半球。卒中患者打破了双侧半球经胼胝体相互抑制的平衡状态，双侧刺激更有助于两侧大脑半球之间重新恢复平衡状态。焦勇钢[18]等采用高频3 Hz rTMS刺激，与假刺激与患侧刺激组进行对照，刺激强度为80%运动阈值，每侧各20 min，治疗2周后显示双侧刺激明显优于单侧刺激及假刺激。王中莉等[19]运用相同的刺激频率与强度，左右交替，每侧各10 min，所得结论与上述实验一致。由此可见，无论是每侧刺激10 min 还是20 min 均表明3 Hz rTMS 双侧刺激更优于单侧刺激。

此外，有2 项研究均选用高频5 Hz rTMS 刺激双侧半球下颌舌骨肌运动皮质代表区，刺激强度为120%运动阈值，结果显示双侧刺激组明显优于单侧刺激组，认为双侧高频5 Hz rTMS刺激可能使舌骨肌群达到自平衡可塑效应，使皮质兴奋性处于较高的平衡状态从而更有效地改善吞咽功能[20,21]。Park E 等[22]对33 例吞咽障碍患者进行双侧10 Hz rTMS 刺激，结论为双侧10 Hz rTMS 刺激较单侧刺激效果更加显著。从上述研究表明无论是相同频率不同时间的双侧刺激，还是不同频率的双侧半球刺激，均证实双侧半球刺激比单侧半球刺激更有利于吞咽障碍的恢复。原理推断为双侧rTMS能够促进双侧半球之间兴奋性传递的平衡状态的再建立，增强健侧半球的长时程增强效应，从而增强健侧半球的代偿功能。

2.2.3 小脑 小脑通过抑制大脑运动皮质活动来调节随意运动的控制，称之为小脑-大脑抑制（cerebella-brain inhibition，CBI）[17]，小脑通过浦肯野细胞层的轴突与小脑深核和前庭核相互作用，其中齿状核和顶核与延髓和丘脑相连，选择性抑制脑干和皮质输入，协调运动活动和学习[23,24]。相关研究，进行了不同刺激频率的研究。Vasant 等[25]采用低频1 Hz 和高频5 Hz、10 Hz 和20 Hz刺激健康受试者的小脑吞咽运动区，刺激强度均为90%RMT，但刺激的持续时间不同，结果显示只有10 Hz小脑rTMS增加了皮质延髓投射到咽部的兴奋性，却没有显著增加对小脑的兴奋性。由此证实小脑与皮质延髓兴奋性之间存在着一定的联系，且小脑rTMS 可能存在最佳刺激频率及持续时间。随后，Sasegbon等[23]通过对30例吞咽障碍患者运用250次脉冲、10 Hz刺激健侧或患侧小脑半球，并设置假磁刺激进行对照，结果显示无论刺激哪个半球均较假刺激产生了显著的效果，认为来自2个小脑半球的脉冲主要通过齿状核将冲动发送到对侧大脑皮质咽部运动区，小脑rTMS有可能调节抑制反应，从而影响脑干和皮质功能。

研究表明小脑半球与小脑蚓部都存在与吞咽相关的嘴唇与舌头的神经传导信号[26]。因此Sasegbon等[27]又将10 Hz rTMS作用于小脑蚓部，结果显示靶向小脑蚓部展现了显著的双侧抑制作用，但同样不会引起小脑的兴奋性变化。但与半球小脑rTMS激发的皮质兴奋性相反，小脑蚓部rTMS引起短暂的咽运动皮质区域抑制和吞咽行为中断，提示小脑在调节吞咽中的作用具有位点特异性。对于小脑蚓部的rTMS未涉及不同频率的研究，且蚓部与半球rTMS存在的结论的相反性，需要进一步探讨证实其生理机制。因为小脑rTMS 位置较容易获取，且不易引起癫痫等不良症状，小脑rTMS 对脑干及小脑损伤后吞咽障碍的患者治疗有效，但并没有对丘脑损伤导致的吞咽障碍的探讨，且目前研究的病例较少，未来需要增加样本量进一步研究探讨。

2.3 刺激强度

刺激强度是rTMS 不可或缺的一项参数，与皮质兴奋性有关，学者们也进行了此类研究。Paine等[28]对8名健康受试者进行实验，从100%MT到120%MT分5个不同强度的经颅磁刺激，每个刺激强度产生20次刺激，间隔5 s，用食管肌电图导管测量食管上括约肌，运动诱发电位随刺激强度的增高而增高，且10次刺激时更有利于振幅增高和潜伏期的重复性，由此可以推断TMS强度影响吞咽的诱发，这与皮质脊髓束的传递激活大脑皮质咽运动区有关。国内也有研究将不同刺激强度的低频1 Hz rTMS 作用于吞咽障碍患者健侧大脑，结果显示阈上刺激较阈下刺激对皮质兴奋性的抑制效果要好[29]，因此可以断定同一频率不同刺激强度对治疗效果有直接的影响，但也有研究认为250 个脉冲的治疗效果最佳，治疗效果与rTMS 的持续时间有关，与刺激强度无关[25]，当前对于刺激强度的研究较少，未来需要扩大样本量，进步一步研究。

3 rTMS用于脑干损伤后吞咽障碍的进展

Wallenberg 综合征是延髓损伤的主要症状之一，以吞咽困难，饮水呛咳、误吸等症状为主。某研究通过对2例Wallenberg综合征的患者进行咽缩肌切开术同时在患者两侧乳突舌皮质区处分别给予1 Hz rTMS，10 min/次，每天重复治疗5 次，连续治疗5 d，6个月后结果显示吞咽障碍恢复至基本正常，认为rTMS作为咽缩肌切开术的辅助治疗很有发展前景[30]。目前rTMS作用于脑干损伤后吞咽障碍主要以皮质运动区刺激为主，Khedr等[31]对患有急性延髓梗死和脑干梗死的22 例患者进行随机分组试验，对实验组进行3 Hz rTMS 双侧食管区皮质运动区域刺激，证实对吞咽障碍治疗效果良好，且能维持2个月。由于吞咽受双侧半球支配，而延髓损伤通常为单侧，通过研究认为刺激每个半球的皮质运动区域将使2 个半球的连接的功能可塑性最大化。迷走神经的传入纤维止于背侧脑干的孤束核，而脑干的运动神经元被大量激活达到核阈值时，就会促进吞咽动作的产生。有研究对脑干损伤后吞咽障碍的患者应用8字线圈进行5 Hz rTMS 左侧乳突刺激，根据解剖学乳突位置有迷走神经经过，刺激乳突可以募集更多的神经结构。根据环咽部表面肌电的检测得出振幅增高潜伏期缩短，表明食管近端平滑肌和横纹肌的活动，因此得出结论迷走神经rTMS 可以调节皮质延髓束并促进吞咽障碍的恢复[32]。

4 小结

综上所述，rTMS 作用于吞咽障碍的影响受到越来越多的关注，且大多认为双侧大脑半球存在突触联系，互相平衡完成吞咽动作，一旦一侧半球损伤，对侧半球神经元的传递也受到影响，双侧支配失衡导致吞咽障碍。相关Meta 分析显示双侧rTMS优于单侧rTMS，且刺激健侧半球较患侧半球效果更加显著，高频刺激比低频刺激效果更优[33,34]。rTMS除了作用于皮质运动区，作用于迷走神经体表投射点和小脑也显示了吞咽障碍的改善，且小脑高频经颅磁刺激显示出对皮质兴奋性的增高有重要意义。rTMS 作为一种安全、有效、无创的治疗方法，循证医学显示与经颅直流电和表面电刺激相比，rTMS 对卒中后吞咽障碍的治疗是最有效的[35]。但也存在各项研究所纳入的吞咽障碍患者数量不同、病程不一、损伤部位不同、刺激频率及持续时间、间歇时间不尽相同，没有统一的治疗评估方案等问题。

目前对于rTMS联合神经肌肉电刺激、针灸、常规吞咽训练等研究较多，且均表明与单独治疗相比，联合治疗效果更优，促进了康复的进程。外周的电刺激与中枢的磁刺激间隔时间是固定配对的，称之为锁时配对刺激。饶金柱等[36]运用5 Hz rTMS治疗患侧舌骨上肌群皮质区后10 min，立即进行神经肌肉电刺激，结果显示联合治疗组优于单独治疗组，且单组治疗组间无统计学意义。但上述研究未设置与联合治疗组间隔时间不同的对照组，因此对于联合治疗的先后及间隔时间还有需要进一步研究的必要。