柴胡桂枝干姜汤加味联合化疗治疗胆热脾寒型晚期胰腺癌临床研究*

陈晨 马海龙 成玲玲 岳伟 马霜 顾银霞 徐建林

(1.南京中医药大学附属盐城中医院,江苏 盐城 224001;2.盐城市中医院,江苏 盐城 224001)

胰腺癌发病率低,但恶性程度高。据2022年全球最新统计,胰腺癌位于恶性肿瘤第12位,肿瘤死亡第7位[1],且每年病例数持续上升[2]。约80%确诊已是晚期[3],中位生存期仅6个月[4],5年生存率仅9.9%[2],其原因有:①无优势的诊断方法且胰腺位置深、活检困难,缺乏早期症状,诊断难;②高侵袭性易转移;③缺乏确定有效治疗方法,易耐药,因此晚期胰腺癌预后极差。近年来,中医药在晚期胰腺癌的治疗中发挥重要作用。胰腺癌临床症状主要表现为腹痛、黄疸、消瘦等,在中医学中相当于“癥瘕积聚”“痞块”“黄疸”“伏梁”等疾病。盐城市中医院肿瘤科市名中医徐景毅教授治疗晚期胰腺癌具有丰富经验,徐老认为临床上晚期胰腺癌辨证多属胆热脾寒型,以柴胡桂枝干姜汤为基础方加味[5],疗效良好。我们运用中药提高晚期胰腺癌的近期化疗效果,改善中医临床症状,提高生活质量,且安全可靠。现介绍如下。

1 资料与方法

1.1病例选择

1.1.1西医诊断标准 ①须符合中华人民共和国卫健委《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[6]胰腺癌诊断标准,经细胞学或病理学证实;②TNM分期[7]为Ⅲ～Ⅳ期。

1.1.2中医辨证标准 参考《中医病证诊断疗效标准》[8]标准:胆热脾寒证:主症:①脘腹胀满;②畏寒肢冷。次症:①口干口苦;②恶心欲呕;③便溏;④纳呆嗳气;⑤喜温;⑥乏力。舌脉:①舌质淡胖,苔薄白腻或中见黄苔;②脉弦或弦滑。主症2项加次症2项兼舌脉即可诊断。

1.1.3纳入标准 ①符合上述标准,局部晚期或转移[7];②1个月内未接受其他治疗;③KPS评分≥60分,预计生存期>3个月;年龄<80周岁;④有可测量病变,至少1个病灶直径≥1cm;⑤无严重脏器或骨髓功能损伤;⑥本研究经医院伦理学委员会批准,所有入组患者均签知情同意书。

1.1.4排除标准 妊娠妇女、精神病患者。

1.2治疗方法

1.2.1分组方法 分为对照组17例(化疗)和治疗组17例(化疗联合中药);采用随机对照的实验设计方法。

1.2.2对照组 化疗方案如下:①替吉奥:按体表面积给药(80、100、120 mg·d-1),d1-14早晚分服,每3周重复;②吉西他滨+替吉奥:吉西他滨1000 mg·m-2,d1、8静脉滴注,替吉奥服用方法同上,每3周重复,两周期后评价疗效。

1.2.3治疗组 化疗联合中药:①化疗方案同上;②柴胡桂枝干姜汤:柴胡12 g,桂枝12 g,干姜9 g,天花粉10 g,炒黄芩10 g,煅牡蛎30 g,炙甘草6 g。若口苦重者,炒黄芩加量;虚寒甚者可干姜加量或加用附子;湿气甚者,加用陈皮,苍术,厚朴;湿热甚者,加用苦杏仁,白蔻仁,薏苡仁;血瘀甚者,加用莪术,桃仁;③服用方法:中药每日1剂,水煎早晚温服。

1.3观察指标及观察时间

1.3.1主要观察指标 ①近期疗效:按照实体瘤疗效评定标准(RECIST)评价:分完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD),进展(PD),疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD;②中医临床证候积分:根据患者临床证候,按重,中,轻,无等级别,分别记3,2,1,0分。

1.3.2次要观察指标 生活质量KPS评分;化疗不良反应NCI-CTCAE V4.0;

1.3.3观察时间 入组治疗前,两周期治疗后。

2 结果

2.1一般情况 34例病例均为我院2016年1月1日—2021年5月31日期间胰腺癌住院或门诊患者,治疗组17人和对照组17人。其中男性共18人,女性共16人;治疗组男性9人(52.94%),女性8人(47.05%),对照组男性9人(52.94%),女性8人(47.05%)。治疗组平均年龄为(62.06±10.85)岁,对照组平均年龄为年龄(60.53±9.83)岁。性别采用χ2检验,年龄采用t检验。两组一般情况对比无统计学差异(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2近期疗效 按照RECIST标准进行近期疗效评价:两周期治疗后评价两组患者的治疗效果,治疗组的治疗效果明显高于对照组(P=0.004<0.05),且疾病控制率治疗组明显高于对照组(P=0.039<0.05),见表2。

表2 近期疗效比较[n(%)]

2.3中医临床证候积分 治疗前两组患者胆热脾寒证中医临床证候积分比较无差异(P=0.803>0.05),两周期治疗后比较有显著差异(P=0.040<0.05);两组患者治疗前后组内比较,对照组治疗前后无明显差异(P=0.673>0.05),治疗组治疗前后相比,治疗后积分明显下降(P=0.011<0.05),见表3。

表3 中医临床证候积分比较

2.4生活质量(KPS评分) 治疗前后测定患者KPS评分,估算生活质量变化,评分越低则生活质量越差。治疗前两组患者KPS评分比较无显著差异(P=0.689>0.05),治疗后两组患者KPS评分比较有显著差异(P=0.018<0.05),见表4。

表4 两组患者KPS评分比较

2.5两组患者化疗不良反应比较 治疗前后测定患者血常规,消化道反应,肝肾功能,比较两组患者化疗不良反应。血液毒性,消化道反应,肝肾功能损伤发生率两组比较均无统计学差异(P>0.05),见表5。

表5 两组患者化疗不良反应比较[n(%)]

3 讨论

目前胰腺癌治疗有手术、放化疗、靶向、免疫及中医药,晚期胰腺癌患者已无手术治疗机会[9-10]。立体定向放射治疗是晚期胰腺癌治疗手段,使放射剂量集中提高治疗率,减少周围组织放射毒性[11]。靶向治疗方面,因胰腺癌多由胰腺上皮内瘤变基因突变发展而来[12],其突变基因有KRAS、EGFR、MAPK、mTOR、VEGF、BRAC1/2等[13-14],代表靶向药物如厄洛替尼、奥拉帕利、阿帕替尼等,还有一些药物正在临床实验中,且随着基因测序常规化,靶向治疗可联合其他治疗进一步提高疗效。胰腺癌化疗方面,吉西他滨联合替吉奥方案被中国专家共识一致推荐,此方案相较其他联合方案虽不能延长生存期,但毒性低[15-16]。前期我科开展化疗联合立体定向放疗治疗晚期胰腺癌的临床研究,结果显示放化疗联合能提高总有效率,但不能提高生存率,且有放射性胃肠炎风险[17]。免疫治疗是当前肿瘤治疗发展中最热最快的领域,但晚期胰腺癌尚未从中获益,可能与胰腺癌免疫抑制的“冷”肿瘤微环境相关[18],胰腺癌通常具有较低的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)。也有一项Ⅰb期临床研究[19]显示,对转移性胰腺癌患者一线治疗中使用CD40激动剂抗体,吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇并联合PD-1单抗,其客观反应率高达58%。因此免疫治疗是未来胰腺癌治疗的努力方向。

中医药中许多单味药所含成分及复方组成被证实具有抗癌作用,能有效治疗胰腺癌疼痛、黄疸、食欲下降等症状,同时降低化疗不良反应,提高生活质量。现代药理学研究证实中药单体如大黄素、薏苡仁油、鸦胆子素、蟾毒灵、苦参碱[20]等,复方如西黄丸、清胰化积方、大黄虫丸[21]等,均取得一定的效果。

根据徐老治疗胰腺癌的经验,胰腺癌六经辨证属少阳太阴合病,基本病机为少阳胆热,太阴脾寒。邪入少阳,胆郁化热,伤及津液;胆郁犯脾,脾阳受损,健运失司,太阴虚寒。以柴胡桂枝干姜汤为基础方加味,疗效良好。柴胡桂枝干姜汤出自张仲景《伤寒论》,现用此方在治疗咳嗽变异型哮喘、肠易激综合症、反流性食管炎、慢性胆囊炎、肝炎肝硬化腹水等方面均有良效[22],也用于恶性肿瘤的寒热错杂证[23]。此方柴胡和解少阳,黄芩清心热,牡蛎散结,天花粉生津助水谷运化;桂枝、干姜、甘草辛温通阳,转少阳达太阳,透热外出,启太阳气交于太阴,助中枢运化,故此方能和解少阳,畅达三焦,温脾生津。刘渡舟认为本方“主张胆热脾寒”[24],以口苦、脉弦为病在少阳胆热,腹满、畏寒、便溏为病在太阴脾寒[25],临证辨证选方,不必拘泥何病。

本研究结合晚期胰腺癌的治疗疗效特点及中医临床特征,观察柴胡桂枝干姜汤加味联合化疗治疗胆热脾寒型晚期胰腺癌的疗效。研究结果显示,柴胡桂枝干姜汤加味联合化疗与单纯化疗相比,在近期疗效方面可以提高晚期胰腺癌的化疗疗效及疾病控制率,有增效作用;在胆热脾寒证中医临床证候积分方面,中药联合治疗后证候积分明显下降;在KPS评分方面,中药联合治疗后可明显减少积分下降;在化疗不良反应方面,中药联合治疗不能减少化疗不良反应,但化疗及中药均未引起肝肾功能明显改变。因此我们认为柴胡桂枝干姜汤加味可增加胆热脾寒型晚期胰腺癌患者化疗疗效,改善中医临床症状,提高患者生活质量,且安全可靠。

因此在临床观察有效的基础上,接下来我们将进行多中心多样本的临床研究及体内外实验研究,进一步深层次验证柴胡桂枝干姜汤加味联合化疗治疗胆热脾寒型晚期胰腺癌的临床疗效及作用机制,为中医药抗肿瘤治疗及经方的临床应用提供循证医学依据,也为目前肿瘤治疗领域的重要难题提供生物学内涵。