针刺联合中药治疗偏头痛疗效与安全性的Meta分析

张瑞环， 杨耀峰， 王晓斌， 惠文静， 陈钧

（1.榆林市中医医院，陕西榆林 719000；2.陕西省中医医院，陕西西安 710000）

偏头痛是临床中最常见的原发性头痛类型，是第二大常见的神经系统失能性疾病[1]，临床以头痛多为偏侧，发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，常伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛。流行病学调查显示：在我国18～65 岁人群中偏头痛的患病率为9.3%，男女比值为1∶2.2，40～49 岁为年龄患病率高峰[2]。其中，我国1/7 的偏头痛患者可有先兆症状[3]，且偏头痛患者就诊率仅为52.9%，普遍存在预防性治疗不足、镇痛药物使用过度等情况[4-6]。反复发作性的偏头痛不但使患者生活质量、工作效率下降，而且给社会医疗资源带来巨大的经济负担。目前，特异和非特异的西药在治疗偏头痛方面效果明显，但在临床治疗中存在诸多不足。如西比灵（氟桂利嗪）作为有效缓解偏头痛症状的药物，对于血管的痉挛具有扩张作用，在临床中应用广泛；然而，长期、大量服用西比灵可诱发抑郁、锥体外系症状等不良反应[7]。由于西药的毒副作用，患者转而求助于传统中医药治疗偏头痛，随着疗效优势突显，中医疗法也逐渐受到患者的信赖。偏头痛是中国针灸界制订国际标准最早，同时也是形成临床实践指南的优势病种。临床中应用针刺，或针刺联合中药，或针刺联合西药治疗偏头痛已大量开展。传统中药制剂在治疗偏头痛的选方上遵循辨证论治加减，联合西药可起到协同增效、减低毒副反应的作用。本研究拟对针刺联合传统中药制剂治疗偏头痛的现代中医临床对照研究进行Meta 分析，以期为中医药治疗偏头痛提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、美国生物医学信息检索系统（PubMed）、国际循证医学图书馆（Cochrane Library）等各大数据库。检索语言为中文和英文；检索时间为各数据库自建库以来至2023年4月2日；采取主题词联合自由词的方式进行检索，中文检索关键词为“偏头痛”“针灸”“针刺”“中药（汤剂、丸剂、散剂、胶囊）”“西比灵（氟桂利嗪）”等。英文检索词为“migraine”“armature”“needling”“prod”acupuncture”“Traditional Chinese medicine（decoction，compound， combination， tonic， pills， tablets，Bolus， pilulae， powder， capsulae）”“Sibelium（flunarizine）”。

1.2 文献纳入标准

（1）文献类型为临床随机对照试验（RCT），盲法不限定，搜索中、英文文献。（2）文献中的患者符合偏头痛诊断标准，参照《头痛疾患国际分类（ICHD-3）试用版》[8]中偏头痛的诊断标准以及参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]中偏头痛的相关中医诊断标准；排除缺血性脑血管疾病、脑出血、未破裂的囊状动脉瘤和动静脉畸形等继发性头痛表现类似于偏头痛性质的疾病；偏头痛的分型、分期不限；病例来源不限，受试者的性别、年龄、种族等不限。（3）干预措施：试验组采用针刺联合中药制剂（包括汤剂、丸剂、散剂、胶囊）口服的方法进行治疗，其中，针刺的部位、深度、行针的手法、治疗频次不限；中药制剂中的中药来源、药味、药量等不限。对照组采用西比灵治疗，西比灵具体用药的药量、剂型及频次不限。（4）结局指标。主要结局指标：临床疗效，包括痊愈率、总有效率；不良反应，包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等出现的例数。次要结局指标：头痛视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）评分；头痛发作频次、头痛持续时间、头痛积分，均参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]进行评定。主要结局指标中临床疗效基于《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]指定的偏头痛症状积分评定疗效，统计判定痊愈、显效、有效、无效4项为等级资料。去除无效合称为总有效率。

1.3 文献排除标准

①缺乏对照组单臂试验；②重复检出或发表的文献；③试验组和对照组干预措施不符合纳入标准；④因结局指标缺失而无法进行有效分析的文献。

1.4 文献的筛选及资料提取

由两位研究者独立进行文献筛选及数据提取。首先，通过阅读标题、关键词、摘要，快速剔除不符合要求的文献；其次，对纳入文献进一步阅读评判，明确是否符合纳入标准，然后对纳入文献的结果进行交叉核对，进一步剔除不符合纳入标准的文献。若遇到意见分歧时，则通过第三方介入，进行讨论后解决。资料提取内容包括作者、文献发表年份、样本量、干预措施、疗程、结局指标等。

1.5 文献的质量评价

采用Rev Man 5.3 进行异质性、偏倚的处理。按Cochrane 5.0.2 版系统评价员手册推荐的质量评价工具对纳入文献进行质量评价。评价内容包括：随机分配方法、分配方案隐藏、研究对象/治疗方案实施者及研究结果测量者是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源，分别按低、高度偏倚和偏倚情况不确定评价。

1.6 统计方法

采用Cochrane 提供的Rev Man 5.3 软件对纳入文献进行Meta 分析。通过对各研究间异质性判定，将I2作为评价指标，若I2≤50%且P＞0.1 时，认为异质性较小，选用固定效应模型分析；若I2＞50%或P＜0.1 时，认为异质性较大，选用随机效应模型；再通过敏感性分析或亚组分析寻找异质性来源。连续性变量采用加权均数差（MD）；分类变量采用相对危险度（OR），各效应量均用95%可信区间（CI）表示，P＜0.05 为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

按上述的资料收集和检索方法，共检索出文献553 篇，在剔重、初筛、复核后最终纳入26 项研究。患者累计2 451例。文献的检索筛选流程见图1。

图1 针刺联合中药治疗偏头痛文献检索及筛选流程图Figure 1 Literature search and screening flow chart of acupuncture combined with Chinese medicine for migraine

2.2 纳入文献的基本特征

本次研究共纳入26 篇RCT 文献，纳入文献的基本特征如表1所示。

表1 针刺联合中药治疗偏头痛纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine included in the literature

2.3 纳入文献的质量评价

本研究共纳入26 篇[10-35]文献，基线资料具有可比性。纳入文献中：有6 项[10，23，27-28，30，34]研究采用随机数字表法，12项[11，15-21，24，26，29，32]研究仅提及随机，未说明具体随机方法；3 项[12，25，35]研究采用就诊顺序随机分组，2 项[22，33]研究采用治疗方式不同分组，3 项[13-14，31]研究未提及随机分配方法；12 项[10，12，20，22-24，26-28，30，33-34]研究提及签署知情同意书。1项[10]研究采用信封分配隐藏方法，1项[14]研究采用抽签法进行分组，其余均未交待分配隐藏方法。1 项[10]研究提及对数据分析和评价设盲，其余文献未提及盲法。3 项[11，20，28]研究交待退出及脱落，其中，1项[20]研究未说明脱落具体原因，2项[11，28]研究说明退出与脱落原因；其余文献未交待脱落或退出病例。纳入文献无明显的选择性报告。纳入文献的其他偏倚来源未知。纳入文献的质量评价结果见图2、图3。

图2 针刺联合中药治疗偏头痛纳入文献的偏倚风险比例分析Figure 2 Risk ratio analysis of bias in acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

图3 针刺联合中药治疗偏头痛纳入文献的偏倚风险汇总Figure 3 Risk of bias in acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效

本研究共纳入26篇文献，其中，有22篇[10-19，23，25-35]文献统计痊愈率。针刺联合中药组1 092例，西比灵组1 086 例，异质性检验结果为P= 0.99，I2=0%，提示异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，痊愈率在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[OR=2.33，95%CI（1.91，2.84），P＜0.000 01]，针刺联合中药组的痊愈率高于西比灵组。结果见图4。

图4 针刺联合中药治疗偏头痛痊愈率比较森林图Figure 4 Comparison of the recovery rate of acupuncture in the treatment of migraine combined with Chinese medicine

本研究共纳入26篇文献，其中，有24篇[10-19，21，23-35]文献统计总有效率。针刺联合中药组1 162例，西比灵组1 154 例，异质性检验结果为P=0.95，I2=0%，提示异质性较小，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，总有效率在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[OR=4.55，95%CI（3.44，6.01），P＜0.000 01]，针刺联合中药组的总有效率高于西比灵组。结果见图5。

图5 针刺联合中药治疗偏头痛总有效率比较森林图Figure 5 Comparison of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine in treating migraine

2.4.2 不良反应

本研究共纳入26篇文献，其中，有8篇[10-13，26，28，30，34]文献报道了不良反应的发生情况。具体不良反应发生情况见表2。针刺联合中药组370 例，西比灵组367 例，异质性检验结果为P=0.08，I2=47%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，不良反应评分在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[OR=0.29，95%CI（0.10，0.91），P=0.03]，针刺联合中药组不良反应的发生例数低于西比灵组。结果见图6。

表2 针刺联合中药治疗偏头痛纳入文献不良反应发生情况比较Table 2 Comparison of adverse reactions in the treatment of migraine by acupuncture combined with Chinese medicine

图6 针刺联合中药治疗偏头痛不良反应发生情况比较森林图Figure 6 Comparison of adverse reactions of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

2.4.3 VAS评分

本研究共纳入26 篇文献，其中，有13篇[10-12 ，18-20 ，22-24 ，27-28，30，35]文献直接报道了VAS 评分，还有1 篇[20]文献以治疗后4 周及3 个月的VAS 评分来评定头痛程度，故以14 项研究进行分析VAS 评分情况。针刺联合中药组587 例，西比灵组583 例，异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=98%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，VAS 评分在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[MD=-1.53，95%CI（-2.24，-0.83），P＜0.000 1]，针刺联合中药组的VAS评分低于西比灵组。结果见图7。

图7 针刺联合中药治疗偏头痛视觉模拟量表（VAS）评分比较森林图Figure 7 Comparison of VAS score of acupuncture combined with Chinese medicine for migraine

2.4.4 头痛发作频次

本研究共纳入26 篇文献，其中，有10篇[10，15，17-18，22，25，27-28，30，34]文献报道了头痛发作频次。有1 篇[34]统计了治疗2 周、随访2 周后的头痛发作频次，故以11 项研究进行分析。针刺联合中药组549 例，西比灵组549 例，异质性检验结果为P＜0.000 01，I2= 95%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，头痛发作频次在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[MD =-1.51，95%CI（-1.92，-1.11），P＜0.000 01]，针刺联合中药组的头痛发作频次低于西比灵组。结果见图8。

图8 针刺联合中药治疗偏头痛头痛发作频次比较森林图Figure 8 Comparison of frequency of migraine headache with acupuncture combined with Chinese medicine

2.4.5 头痛持续时间

本次研究中共计纳入了26 篇文献，其中，有7 篇[15，17，20，22，27-28，30]文献报道了头痛持续时间，有1 篇[20]文献统计了4 周、随访3 个月的头痛持续时间，故以8 项研究进行分析。针刺联合中药组303 例，西比灵组297 例，异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=99%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，头痛持续时间在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[MD =-2.16，95%CI（-3.51，-0.81），P=0.002]，针刺联合中药组的头痛持续时间低于西比灵组。结果见图9。

图9 针刺联合中药治疗偏头痛头痛持续时间比较森林图Figure 9 Comparison of duration of migraine headache treated with acupuncture combined with Chinese medicine

2.4.6 头痛积分

本研究共纳入26篇文献，其中，有4篇[15，17，21，26]文献报道了头痛积分。针刺联合中药组188例，西比灵组185 例，异质性检验结果为P= 0.000 01，I2=91%，提示异质性较大，采用随机效应模型。Meta 分析结果显示，头痛积分在针刺联合中药组与西比灵组之间有显著的统计学差异[MD=-3.03，95%CI（-4.69，-1.38），P＝0.000 3]，针刺联合中药组的头痛积分低于西比灵组。结果见图10。

图10 针刺联合中药治疗偏头痛头痛积分比较森林图Figure 10 Comparison of headache integral of acupuncture combined with Chinese medicine in treating migraine

2.5 发表偏倚评估

分别绘制痊愈率、总有效率、VSA 评分、头痛发发作频次的偏倚漏斗图，发现散点图均呈偏态分布，可能存在发表偏倚。结果见图11～图14。

图11 针刺联合中药治疗偏头痛痊愈率偏倚漏斗图Figure 11 Biased funnel-plot of recovery rate of migraine treated by acupuncture combined with Chinese medicine

图12 针刺联合中药治疗偏头痛总有效率偏倚漏斗图Figure 12 Biased funnel plot of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

图13 针刺联合中药治疗偏头痛VAS评分偏倚漏斗图Figure 13 Biased funnel-plot of VAS score of acupuncture combined with Chinese medicine for migraine

图14 针刺联合中药治疗偏头痛头痛发作频次偏倚漏斗图Figure 14 Biased funnel plot of migraine frequency in the treatment of migraine with acupuncture combined with Chinese medicine

2.6 敏感性分析

采用逐一剔除单篇文献方法进行敏感性分析，结果发现：（1）不良反应在剔除廖璐[10]文献后，异质性结果为P= 0.22，I2= 29%，较前缩小，采用固定效应模型[OR= 0.16，95%CI（0.07，0.36），P＜0.000 01]。虽然异质性、分析效应模型发生改变，但所得结论同前。（2）VAS 评分、头痛发作频次、头痛持续时间、头痛积分均在逐一剔除文献后，异质性较前无明显改变，其结果相对稳定。

2.7 GRADE证据评级

GRADE 证据评级结果显示：针刺联合中药治疗偏头痛的痊愈率、总有效率为中级；不良反应、VAS 评分、头痛发作频次均为低级；头痛持续时间、头痛积分为极低级。结果见表3。

表3 针刺联合中药治疗偏头痛文献质量的GRADE证据评级结果Table 3 GRADE evidence rating results of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of migraine

3 讨论

偏头痛作为脑病科常见疾病，一般起病于儿童、青春期，中青年时达到发病的高峰期，且常伴有遗传背景。近年来，随着城市化的推进，生活、学业、就职的压力越来越大，我国的偏头痛患者人群也呈现逐年升高的趋势，对患者的生活与工作造成了极大的影响[36]。偏头痛频繁发作最直接的就是影响患者的睡眠，夜间睡眠不足导致白昼精神差，日久患者性格变得暴躁。本病因久治难愈，长时间头痛又可对患者的心脑血管产生危险，临床中偏头痛共病眩晕、脑出血、脑梗死、抑郁症等疾病也较常见。2019年WHO公布全球疾病负担调查报告将偏头痛与肢体瘫痪、精神障碍、痴呆并列为最严重的慢性功能障碍性疾病[37-38]。目前，关于偏头痛的发病机制尚不明确，以血管学说、神经学说、三叉神经血管学说为主要假说。本病的发生生理基础和痛觉传导通路与颅内痛觉敏感组织、血管周围神经纤维、三叉神经相关。目前，偏头痛的主要治疗目的为减轻、终止头痛发作，缓解伴发症状并预防头痛复发。

偏头痛归属于中医学“头风”“头痛”的范畴，《诸病源候论·头面风候》有云：“诸面风者，是体虚，诸阳经脉为风所乘也。”提出受风后可致头风病。偏头痛的病位在头，因手足三阳经循于头面，故有头为“诸阳之会”，人之精气均上输于头，若脑失濡养或内、外之邪侵犯于脑均可致头痛。基于本次文献整理发现偏头痛的中医病理因素以风（内、外风）、火、痰、瘀、虚为主，因此，治疗多以疏散外风、平肝息风、活血化瘀、化痰通络、补气养血为主要治法。辨证论治作为中医诊疗特色，做到个体化方案治疗，临床疗效相对较好。针灸作为一种绿色疗法治疗偏头痛不但疗效肯定，而且安全简便。多项临床研究均显示，针刺治疗偏头痛临床疗效良好，不良反应较少[39]，尤以透刺、电针、刺络放血等疗法为著。通过研究针刺治疗偏头痛的神经影像学文献，总结发现针刺可以通过调整疼痛矩阵、默认模式网络、额顶网络、感觉运动皮层等，从而达到治疗偏头痛的作用[40]。同时，中药（包括中药汤剂、中成药）在辨证论治的基础上防治偏头痛的临床疗效较好且具有一定的优势[39]。因此，针灸联合中药在防治偏头痛的临床诊疗效果肯定，且结合辨证论治的中医诊疗特色，针药联合可以达到内外施治、协同增效，降低临床不良反应。

本次分析评价的局限性：（1）纳入文献的基线水平中，偏头痛的RCT 研究中包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、慢性偏头痛等分型，分期包括急性期、缓解期，使研究的基线水平存在一定的差异；（2）在文献的偏倚风险评价中，多数RCT研究盲法、分配隐藏不清楚；（3）试验组干预措施中针灸的穴位、方法、频次及中药的功效、组成、剂型等不同，形成了干预措施上的差异；（4）临床疗效等级的判定基于偏头痛症状积分改善率评定、偏头痛症状改善处理后获得，使衡量结果形成一定的差异；（5）缺乏大样本、多中心的随机对照试验。以上因素均可能影响Meta分析的结果。

综上文献研究分析：针刺联合中药治疗偏头痛与西比灵药物相比较，其临床痊愈率、总有效率更高；VAS 评分、头痛发作频次、头痛持续时间、头痛积分较低；不良反应发生率较低。因此，针灸联合中药治疗偏头痛优于西比灵。同时，针刺联合中药的治疗方法中，对施针者无法实现盲法操作。基于RCT 研究不足及偏头痛发病的特点，期望未来临床研究能够规范偏头痛的评价量表，采用国际化偏头痛评价的统一量表，开展大样本、高质量的RCT、长周期的针灸联合中药治疗偏头痛的临床研究，以提高临床疗效及预后的证据级别。