益气养阴法联合西药治疗肾病综合征的疗效及安全性的Meta分析

李康健， 李坤豪， 邓喜艳， 钟宇媚， 梁兆雄， 黄清明，杨京华， 许楷斯， 林季文

（1.广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120；2.广东省中医院文子源儿科学术流派传承工作室，广东广州 510120；3.韶关学院医学院，广东韶关 512005）

肾病综合征是儿童及成人常见的肾脏疾病之一，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿为主要临床表现。本病发病机制尚未明确，目前认为主要与T细胞功能障碍及B细胞功能紊乱有关[1-2]。现代医学采用糖皮质激素及细胞毒性药物治疗肾病综合征虽取得一定的治疗效果，但因本病具有复发率高的特点，长期使用激素及细胞毒性药物治疗所带来的副作用亦尤为突出。中医辨证论治辅助西药治疗肾病综合征具有一定的疗效。随着激素干预的进程，肾病综合征的中医证型可发生一定的变化。目前中医辨证治疗肾病综合征主要依据激素使用情况分为激素使用前、激素使用阶段、激素减量撤药阶段及激素停用阶段共4个阶段进行分期论治。激素使用前以脾肾阳虚证型为主，激素使用阶段及激素减量阶段以肝肾阴虚证或气阴两虚证为主，激素停药后以阴阳两虚证为主[3]。针对肾病综合征的回顾性总结目前主要集中在激素治疗前的脾肾阳虚证型为主，尚无针对激素使用阶段及激素使用后的气阴两虚证型。基于此，本研究对益气养阴法联合西药治疗气阴两虚型肾病综合征的有效性和安全性进行Meta 分析，以期为临床中医治疗肾病综合征提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase 等国内外主要文献数据库。检索时间为各库建库至2022年12月。中文检索词：主题词#1“肾病综合征”，主题词#2“益气”“养阴”“补气”“滋阴”；中文检索策略为：#1 and#2。英文检索词：#1“nephropathy syndrome”，#2“yiqi”“yangyin”“replenishing qi”“nourishing yin”；英文检索策略为：#1 and#2。

1. 2 文献纳入标准（1）研究类型为临床随机对照试验（RCTs）；（2）研究对象为明确诊断为肾病综合征的患者；（3）干预措施：试验组采用益气养阴法联合西药治疗，对照组采用西药治疗。益气养阴法以补气、养阴或滋阴类药物中药为主，以四君子汤、参芪地黄汤等为基础，主要组成药物为黄芪、党参、太子参、山药、甘草、生地黄、丹参、女贞子、墨旱莲、山茱萸、茯苓、泽泻等。（4）结局指标包括临床疗效（有效率）和实验室指标如24 h 尿蛋白定量（24hUPRO）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等。

1. 3 文献排除标准（1）文献中的研究对象患有严重并发症或严重感染者；（2）非随机对照试验如综述、个案报道、名医经验、理论探讨等；（3）无法获得原始资料或数据的文献；（4）使用益气养阴类中成药治疗的文献。

1.4 文献资料的筛选与提取各数据库的检索、资料提取均由两名研究人员独立完成，两名研究员按照纳入、排除标准，通过审阅文章题目、摘要及阅读全文相结合的方式，从选定文献中提取所需内容，并进行交叉核对。如遇分歧，则与第三者协商解决。

文献资料提取内容如下：（1）文献的一般信息如文章题目、第一作者、来源期刊、发表年限等；（2）研究对象基本资料包括纳入病例数、性别、平均年龄等；（3）干预措施包括用药情况、疗程等；（4）观察指标，包括有效率、24 h 尿蛋白定量（24hUPRO）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、不良反应。

1.5 文献质量评价采用Cochrane 手册中的偏倚风险工具进行文献的质量评价。偏倚风险评估包括随机分配方法、分配方案隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚等方面。

1.6 统计学分析纳入研究间的异质性采用χ2检验和I2检验，若I2＜50%，P≥0.10，表明研究间异质性小，具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析；反之，采用随机效应模型进行合并分析，对异质性较大的结果进行亚组分析和异质性分析。

采用RevMan 5.3 进行Meta 分析。计量资料采用均数差（mean different，MD）进行统计分析，计数资料采用相对危险比（relative risk，RR）进行统计分析，各效应分析统计量均以95%置信区间（CI）表示。对各个结局指标在排除某一项后再进行Meta 分析，与之前结果相比，若均未发生明显差异，则提示该次Meta 分析结果可靠。潜在发表偏倚采用倒漏斗图进行分析评价。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略，初步获得相关研究文献2 310 篇，其中中文文献2 264 篇，英文文献46 篇。运用EndNote 软件剔除重复发表的文献415 篇，阅读文题及摘要删除不相干文献1 841 篇，阅读全文后删除36 篇文献，最终纳入18 篇RCTs[4-21]，均为中文文献。益气养阴法联合西药治疗肾病综合征的文献筛选流程见图1。

图1 益气养阴法联合西药治疗肾病综合征的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.2 纳入研究的基本特征纳入的18 篇RCTs[4-21]共涉及患者1 334例。对照组干预措施中的泼尼松片、甲泼尼龙片、醋酸泼尼松、麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）、雷公藤多苷均采用口服，环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）通常采用静脉滴注。6 项研究[12-14，16，18，20]报道了不良反应；3 项研究[16-17，21]的具体治疗观察时间不详，其余15项研究[4-15，18-20]中最长疗程为1年，最短为4周，大部分疗程集中于3个月；17项研究[4-14，16-21]报道了患者的平均年龄；14项研究[4-12，16-18，20，21]报道了病程情况，病程通常在1~6年，但有1项研究[15]病程明显小于其他研究组，试验组与对照组的病程仅为24.7、25.6 d。纳入的研究均未提及复发和随访情况。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入的益气养阴法联合西药治疗肾病综合征研究的基本特征Table 1 General information of the included trials of of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.3 纳入研究运用中药情况18项研究所用的中药方剂共涉及49味中药，出现频次＞5次的中药共有11 味，其中出现频次＞10 次的中药共6 味，依次为黄芪、茯苓、山药、生地黄、山茱萸、丹参。出现频次>5次的中药分布见表2。

表2 益气养阴法联合西药治疗肾病综合征研究运用中药的分布情况（出现频次＞5次）Table 2 The distribution of the herbs with medication frequency over 5 times in the included trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2. 4 纳入研究的质量评价18 项研究中有10 项[5-7，9-11，15-16，19-10]选择随机数字表法进行分组，7 项研究[4，8，12，14，17-19]仅描述“随机”而无具体分组方法，1 项研究选择抽签法[13]。18 项研究中有17 项[4-16，18-21]未表明随机化分配隐藏方式，1项[17]使用密封信封进行分配隐藏。18 项研究均未提及受试者和操作者双盲、疗效和数据分析者盲法，均未提及样本量的估算，但其结果报道均具有完整性。纳入研究中有3 项[16-18]研究选择性报道了研究结果，所有研究均未提及其他偏倚。纳入研究的偏倚风险评估结果见图2。

图2 益气养阴法联合西药治疗肾病综合征研究的方法学质量评价Figure 2 Quality assessment of each of the included studies of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5 Meta分析

2. 5. 1 有效率 纳入的18 项研究中，有12 项研究[6-12，15-18，21]报道了有效率。异质性检验结果为P=0.68，I2= 0%，提示12 项研究的结果具有同质性，故采用固定效应模型进行分析。合并统计量的检验结果为RR=1.24，95% CI[1.16，1.32]，Z=6.67，P＜0.000 01，差异具有统计学意义，提示益气养阴法联合西药的有效率优于单纯西药治疗。益气养阴法联合西药治疗肾病综合征有效率的Meta分析结果见图3。

图3 益气养阴法联合西药治疗肾病综合征研究的有效率森林图Figure 3 Forest plot of the effective rate in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.2 24 h 尿蛋白定量（24hUPRO） 有17 项[4，6-20]研究对24hUPRO 进行了报道。异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=79%，提示各研究间的异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta分析。合并统计量的检验结果为MD=-0.92，95%CI[-1.09，-0.75]，Z= 10.78，P＜0.000 01，差异具有统计学意义，提示益气养阴法联合西药在改善24hUPRO 方面优于单纯西药治疗。

根据干预措施的不同，可分为益气养阴法+糖皮质激素（GC）组、益气养阴法+GC +环磷酰胺（CTX）组、益气养阴法+GC+麦考酚酸酯（MMF）组、益气养阴法+GC+雷公藤多苷组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊5个亚组。因益气养阴法+GC+麦考酚酸酯（MMF）组只有1项研究，无法进行比较分析。益气养阴法+GC 组、益气养阴法+GC+CTX组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组组内同质性较好（分别为I2=44%、I2=42%、I2=0%），而益气养阴法+GC+雷公藤多苷组组内异质性仍较高（I2=82%）。采用敏感性分析方法逐一剔除任意1 项研究并不能降低其异质性，考虑其异质性产生的原因可能与纳入研究的治法除益气养阴法之外，还涉及随症加减，且病程、疗程等均不一致。益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者24hUPRO方面的Meta分析结果见图4。

图4 益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者24 h尿蛋白定量（24hUPRO）方面的森林图Figure 4 Forest plot of the improvement of 24-hour unrinary protein quantity（24hUPRO）in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.3 血清白蛋白（ALB） 共有15项研究[4-5，7-8，10-19，21]对ALB 水平进行了报道。异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=95%，提示各研究间的异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta 分析。合并统计量的检验结果为MD=7.06，95%CI[4.73，9.39]，Z=5.93，P＜0.000 01，差异具有统计学意义，提示益气养阴法联合西药在改善ALB 水平方面优于单纯西药治疗。

根据干预措施的不同，实验可分为益气养阴法+GC组、益气养阴法+GC+CTX组、益气养阴法+GC+雷公藤多苷组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组4 个亚组。亚组结果分析显示各亚组间仍存在较高异质性（I2=69.2%）。益气养阴法+GC+CTX组组内同质性较好（I2=0%），而益气养阴法+GC组、益气养阴法+GC+雷公藤多苷组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组组内异质性仍较高（分别为I2= 97%、I2=80%、I2= 86%）。敏感性分析发现，剔除1 项研究[10]后，益气养阴法+GC+雷公藤多苷组的异质性降低（I2=0%），结合该组4项研究的基本特征，考虑其异质性来源于该研究的病程长短方面。逐一剔除任意1 项研究，并不能降低益气养阴法+GC组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组的异质性，这可能与纳入研究的病程、疗程、服药方法、个体情况不一致等有关。益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者ALB 水平方面的Meta 分析结果见图5。

图5 益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者血清白蛋白（ALB）水平方面的森林图Figure 5 Forest plot of the improvement of serum albumin（ALB）level in the trials of qi-replenishing and yinnourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2. 5. 4 尿素氮（BUN） 11 项研究[4-9，11-12，14，18，20]对BUN进行了报道。异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=85%，提示各研究间的异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta 分析。合并统计量的检验结果为MD=-1.57，95%CI[-2.01，-1.13]，Z=6.98，P＜0.000 01，差异有统计学意义，提示益气养阴法联合西药在改善BUN水平方面优于单纯西药治疗。

根据干预措施不同，实验可分成益气养阴法+GC 组、益气养阴法+GC+MMF 组、益气养阴法+GC+雷公藤多苷组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组4 个亚组。亚组结果分析显示各亚组间仍存在较高异质性（I2=84.4%），益气养阴法+GC+雷公藤多苷组组内具有较好的同质性（I2=0%），而益气养阴法+GC 组组内仍存在较高异质性（I2=90%）。益气养阴法+GC+MMF 组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组各自仅有1 项研究，不做分析。敏感性分析发现，逐一剔除任意1 项研究并不能降低其异质性，这可能与疗程、病程、肾脏受损程度、患者的病情、中药的加减等不一致有关。益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者BUN 水平方面的Meta分析结果见图6。

图6 益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者尿素氮（BUN）水平方面的森林图Figure 6 Forest plot of the improvement of blood urea nitrogen（BUN）level in the trials of qi-replenishing and yinnourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.5 血肌酐（SCr） 共有14项研究[4-9，11-14，16，18，20-21]对SCr进行了报道。异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=94%，提示各研究间的异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta 分析。合并统计量的检验结果为MD=-12.23，95%CI[-16.58，-7.88]，Z=5.51，P＜0.000 01，差异有统计学意义，提示益气养阴法联合西药在改善SCr水平方面优于单纯西药治疗。根据干预措施的不同，可分成益气养阴法+GC组、益气养阴法+GC+CTX 组、益气养阴法+GC+MMF组、益气养阴法+GC+雷公藤多苷组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组5 个亚组。亚组结果分析显示组间仍存在较高异质性（I2=90.9%）。益气养阴法+GC+雷公藤多苷组具有较好的同质性（I2=0%），而益气养阴法+GC 组、益气养阴法+GC+CTX 组组内仍存在异质性高（I2=94%、I2=89%）。益气养阴法+GC+MMF 组、益气养阴法+GC+黄葵胶囊组各自仅有1项研究，不做分析。敏感性分析发现，逐一剔除任意1项研究并不能降低益气养阴法+GC 组的异质性，这可能与患者肾功能的受损程度不一致有关。益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者SCr水平方面的Meta分析结果见图7。

图7 益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者血肌酐（SCr）水平方面的森林图Figure 7 Forest plot of the improvement of serum creatinine（SCr）level in the trials of qi-replenishing and yinnourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.6 总胆固醇（TC） 共有6项研究[13，15-19]对总胆固醇进行了报道。异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=88%，提示各研究间的异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta 分析。合并统计量的检验结果为MD=-1.06，95%CI[-1.69，-0.43]，Z=3.31，P=0.000 9，差异有统计学意义，提示益气养阴法联合西药在改善TC 水平方面优于单纯西药治疗。敏感性分析发现，逐一剔除任意1项研究并不能降低其异质性，这可能与疗程、病程、干预措施不一致有关。益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者TC水平方面的Meta分析结果见图8。

图8 益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者总胆固醇（TC）水平方面的森林图Figure 8 Forest plot of the improvement oftotal cholesterol（TC）level in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.7 甘油三酯（TG） 共有6 项研究[13，15-19]对TG进行了报道。异质性检验结果为P＜0.000 01，I2=88%，提示各研究间的异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta 分析。合并统计量的检验结果为MD=-0.58，95%CI[-0.94，-0.21]，Z=3.08，P=0.002，差异有统计学意义，提示益气养阴法联合西药在改善TG水平方面优于单纯西药治疗。敏感性分析发现，逐一剔除任意1项研究并不能降低其异质性，这可能与疗程、病程、干预措施不一致有关。益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者TG水平方面的Meta分析结果见图9。

图9 益气养阴法联合西药在改善肾病综合征患者甘油三酯（TG）水平方面的森林图Figure 9 Forest plot of the improvement of triglyceride（TG）level in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.5.8 不良反应 共有7 项[6-7，13-14，16，18，21]研究对不良反应进行了报道。提及的不良反应涉及继发感染、恶心呕吐、柯氏征、痤疮、失眠，听力下降、骨髓抑制、白细胞减少、月经紊乱、肝功能异常、高血压、高血糖、低血钾等。异质性检验结果为P= 0.27，I2=21%，提示各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta 分析。合并统计量的检验结果为RR=0.50，95%CI[0.40，0.64]，Z=5.62，P＜0.000 01，差异具有统计学意义，提示试验组的不良反应发生率低于对照组。益气养阴法联合西药治疗肾病综合征的不良反应发生率的Meta分析结果见图10。

图10 益气养阴法联合西药治疗肾病综合征的不良反应发生率的森林图Figure 10 Forest plot of the incidence of adverse reaction in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

2.6 发表偏倚分析以报道有效率的12项研究为对象绘制倒漏斗图，分析发表偏倚情况。结果显示，纳入文献均在漏斗之内，但两侧散点分布对称性较差，提示存在一定的发表偏倚。结果见图11。

图11 益气养阴法联合西药治疗肾病综合征研究的发表偏倚分析结果Figure 11 Analysis results for publication bias in the trials of qi-replenishing and yin-nourishing therapy combined with western medicine for the treatment of nephrotic syndrome

3 讨论

肾病综合征可属于中医“水肿”范畴，后世医家将其病机归为肺脾肾三脏虚损，三焦水道不通。其本在于肺脾肾三脏虚损，其标在于外邪、水湿、湿浊、湿热、瘀血等病邪的侵犯。正如《景岳全书·肿胀》所云：“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病。盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水惟畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行”。《金匮要略》中将水肿分为风水、皮水、正水、石水，并分别描述如下：“风水，其脉自浮，外证骨节疼痛，恶风；皮水，其脉亦浮，外证肤肿，按之没指，不恶风，其腹如鼓，不渴，当发其汗。正水，其脉沉迟，外证自喘。石水，其脉自沉，外证腹满，不喘”。

中医认为，激素为阳刚燥烈之品。大剂量使用激素后，患者可出现阴虚火旺或气阴两虚之症；大量、长期使用激素后，阳虚之象可逐步转变为气阴两虚。对于大量、长期使用激素后而出现气阴两虚型的肾病综合征患者，治疗应以益气养阴、利水消肿为法。在使用益气养阴法治疗肾病综合征的研究中，常用的中药有黄芪、茯苓、山药、生地黄、山茱萸。黄芪甘、微温，归脾、肺经，具有补气升阳、利水消肿、生津养血之功效。黄芪的主要成分黄芪甲苷具有抑制足细胞凋亡及清除氧自由基的作用，从而减轻肾脏损伤[22-23]。茯苓甘淡而性平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾化痰、宁心安神之功效。茯苓可促进体内多余的水分通过肾脏排泄出体外[24]。另外有动物研究表明，茯苓的利尿作用与茯苓素为醛固酮的拮抗剂有关[25]。山药甘平，入肺、脾经，具有补脾胃、益肺肾之功效。动物实验研究发现，山药的主要活性成分如山药蛋白肽、山药多糖可促进免疫能力低下小鼠的中枢和外周免疫器官的发育、改善机体免疫细胞状态、调节体内免疫活性物质的分泌表达，从而提高机体免疫力，发挥其免疫活性[26-27]。生地黄甘、苦而性寒，入心、肝、肾经，具有清热凉血、生津之功效。现代药理研究发现，地黄提取物如地黄多糖、地黄醋酸乙酯浸膏具有提高免疫力、抗菌、调节血糖和血脂的作用[28]。

本Meta 分析的结果显示，益气养阴法联合西药治疗肾病综合征的有效率及其在改善24 h 尿蛋白定量（24hUPRO）、血清白蛋白（ALB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平，以及降低不良反应发生率方面均优于西药治疗组，提示益气养阴法治疗肾病综合征有一定的疗效。研究结果可为临床采用益气养阴法治疗气阴两虚型肾病综合征提供循证证据。

但因本系统评价受到多种因素的影响，研究结果也存在一定局限性：①所纳入的研究较少，临床试验质量不高；②研究样本量较少，均为中国人，存在种族、地域的局限性；③均未提及样本量估算；④对不良反应记录较少，仅7项研究报道了不良反应；⑤纳入疾病未进行细化，未能把肾病综合征进行疾病初发、复发或病理分型进行划分，仅笼统归纳为肾病综合征，存在一定的选择性偏倚。由于目前获得的研究质量不高，缺乏多中心、大样本及高质量的研究，影响了结果的可靠性。因此在今后的研究设计中，应重视完善科学的临床试验设计，建立大样本、多中心的高质量试验，以进一步验证益气养阴法治疗气阴两虚型肾病综合征的临床疗效，为循证医学提高更高级别的证据。