定颤解郁方治疗帕金森抑郁患者的临床疗效及安全性分析

2024-01-22巫遥徐成成胡轩铭

广州中医药大学学报 2024年2期

巫遥，徐成成，胡轩铭

（1.江苏省中医院神经内科，江苏南京 210004；2.南京市中医院神经内科，江苏南京 210006；3.南京市中医院针灸科，江苏南京 210006）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常见的具有异质症状的神经退行性疾病之一[1]。尽管PD的特征是运动症状的不可阻挡的进展，包括静息性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势不稳，但PD患者会出现广泛的非运动症状，包括神经精神障碍、自主神经功能障碍、睡眠障碍和认知障碍[2-6]。帕金森抑郁（depression in PD，DPD）是PD患者常见的心理困扰，与功能障碍、认知能力下降和生活质量下降密切相关[7-10]。PD患者出现的抑郁症状可能有一系列表现，包括情绪低落、心境恶劣以及程度较为严重的广泛的亚综合征抑郁（包括抑郁症、抑郁障碍和抑郁发作）等[11-13]。因此，临床上越来越重视DPD的治疗。

在中医学中，PD 可归属于“颤病”范畴，而DPD 为其合病，中医病名可归属于“郁病”范畴。中医药治疗DPD 的临床疗效已被多项研究证实，且其治疗手段多样化，已有研究表明中药、针灸等治疗均可改善DPD患者生活质量[14-15]。定颤解郁方是本课题专家组的临床经验方，由经方天麻钩藤饮合柴胡龙骨牡蛎汤化裁而来，具有平肝熄风、调肝解郁、安神定志之功效。为探讨定颤解郁方对DPD 患者的疗效和安全性的影响，本研究进行了一项临床随机对照试验，观察在常规西药治疗基础上联合定颤解郁方治疗DPD 肝郁风动扰神证患者的疗效和安全性，并与单纯常规西药治疗作比较，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年1月～2022年3月江苏省中医院与南京市中医院住院及帕金森门诊接受治疗并明确诊断为DPD 肝郁风动扰神证的患者，共80 例。所有患者均被课题组邀请到研究中心进行面对面访谈和临床评估。最初于筛选访问期间对患者进行了评估，并收集入组患者的基本信息。基线资料的收集均发生在筛选访问的1周内。然后根据患者就诊先后顺序，采用随机数字表法，按1∶1 的比例，将80 例患者随机分配到单纯西药治疗组（简称西药组）和定颤解郁方联合西药治疗组（简称联合组），每组各40 例。本研究符合医学伦理学要求并通过江苏省中医院伦理委员会的审核批准，批准号：KY2020138。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 DPD的西医诊断依据参照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业委员会联合制定的《中国帕金森病的诊断标准（2016 版）》[16]中PD 的诊断标准以及美国精神病学会出版的第5版《精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）》中抑郁症的诊断标准，需同时符合上述两项疾病诊断标准。并根据Hoehn-Yahr 标准进行PD 的病情严重和进展程度分期[17]。根据国际帕金森和运动障碍协会工作组标准，将临床上显著的抑郁症状定义为24 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）得分≥8分者[17-18]。因此，要求患者在基线时必须具有8分或以上的HAMD评分才能被纳入研究。其中，HAMD 评分8～20 分为轻度抑郁症，HAMD 评分21～35 分为中度抑郁症，HAMD评分＞35分为重度抑郁症。

1. 2. 2 中医诊断标准必须同时符合中医“颤病”和“郁病”的诊断，“颤病”的诊断标准参照国家中医药管理局印发的《颤病（帕金森病）中医诊疗方案（2017 年版）》，“郁病”的诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[19]。中医证型为肝郁风动扰神证，临床主要表现为：肢体不自主震颤、肢体僵硬、行走缓慢、运动迟缓、情绪低落、少语、心悸胸闷、食欲减退、头昏、失眠多梦、汗出异常等，舌质红或暗红，苔黄或少苔，脉细或弦。

1. 3 纳入标准①符合上述西医PD 和抑郁症（HAMD-24 得分≥8 分）的诊断标准以及中医“颤病”和“郁病”的诊断标准；②中医证型为肝郁风动扰神证；③入组前30 d 内未使用过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物；④自愿参加本研究，能配合相关治疗和量表评估，并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②合并有严重的心、肺、肝、肾功能衰竭的患者；③入组前30 d 内使用过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物，或在过去3个月内使用过利血平、典型的精神安定药、甲氧氯普胺、氨甲基多巴、苯丙胺衍生物、哌醋甲酯等药物的患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效和安全性判定的患者。

1.5 治疗方案

1.5.1 西药组给予美多芭联合盐酸普拉克索片的西医常规治疗。①美多芭（上海罗氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10 930198；规格：250 mg × 40 片，每片含200 mg 左旋多巴和50 mg苄丝肼），口服，服用剂量为125～750 mg/d，具体根据患者病情调整服用剂量。②盐酸普拉克索片（森福罗，德国勃林格殷格翰药业有限公司生产，批准文号：注册证号H20 140917；规格：0.25 mg×30 片），口服，每次0.125 mg，每日3 次，之后根据患者病情调整服用剂量。连续服用14 d为1个疗程，共治疗6个疗程（共12周）。

1.5.2 联合组在西药组的基础上联合定颤解郁方治疗，定颤解郁方的中药组成：天麻10 g、钩藤30 g、炒白芍30 g、赤芍30 g、僵蚕10 g、蝉蜕10 g、川芎10 g、炒白术30 g、柴胡6 g、龙骨30 g、牡蛎30 g、茯神30 g。每日1 剂，常规煎取400 mL 药汁，分2 次服用，每次200 mL。连续服用14 d 为1 个疗程，共治疗6个疗程（共12周）。

1.6 观察指标及临床疗效评估

1.6.1 疗效性指标评估主要结局指标为HAMD-24评分从基线到第12 周的变化情况。次要结局指标：世界运动障碍学会新版帕金森病综合评价量表（MDS-UPDRS），包括第1 部分（MDS-UPDRS Ⅰ日常生活非运动症状）、第2部分（MDS-UPDRS Ⅱ日常生活运动症状）、第3部分（MDS-UPDRS Ⅲ运动检查）、第4 部分（MDS-UPDRS Ⅳ运动并发症）的分数变化，以及帕金森病睡眠障碍量表（PDSS）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）从基线到第12 周的变化情况。HAMD-24、MDS-UPDRS、PDSS 和HAMA 分数的评估均在面对面访问中（基线和第12周）进行。

1.6.2 临床疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[20]拟定临床疗效评定标准。显效：临床症状明显改善，HAMD-24评分降低≥75%；有效：临床症状部分改善，25%≤HAMD-24评分降低＜75%；无效：临床症状基本无改善，HAMD-24 评分降低＜25%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.3 安全性评估试验药物的安全性取决于不良事件的发生率。通过检查临床实验室数据、生命体征以及身体和神经系统检查情况，对所有研究参与者的不良事件进行筛查。

1.7 统计方法使用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计学分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者的基线特征比较西药组40 例患者中，男16例，女24例；平均年龄（69.55±7.02）岁；平均PD病程（4.30±2.77）年。联合组40例患者中，男14例，女26例；平均年龄（70.03±6.49）岁；平均PD 病程（4.80 ± 3.92）年。2 组患者的性别、年龄、PD 病程、受教育程度、Hoehn-Yahr 分期情况、PD 家族史、运动亚型、抑郁症状严重程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。结果见表1和表2。

表1 2组帕金森抑郁（DPD）患者的性别、受教育程度、Hoehn-Yahr分期情况比较Table 1 Comparison of gender，education level，and Hoehn-Yahr staging between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

表2 2组帕金森抑郁（DPD）患者的PD家族史、运动亚型、抑郁症状严重程度比较Table 2 Comparison of family history of PD，motor subtype，and severity of depressive symptoms between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

2.2 2组患者治疗前后HAMD-24、HAMA、PDSS评分比较表3～表5 结果显示：治疗前，2 组患者的HAMD-24、HAMA、PDSS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的HAMD-24、HAMA、PDSS 评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且联合组的下降幅度均明显优于西药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组帕金森抑郁（DPD）患者治疗前后24项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分比较Table 3 Comparison of 24-item Hamilton Depression Scale（HAMD-24）scores between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与西药组治疗后比较

表4 2组帕金森抑郁（DPD）患者治疗前后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分比较Table 4 Comparison of Hamilton Anxiety scale score between two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与西药组治疗后比较

表5 2组帕金森抑郁（DPD）患者治疗前后帕金森病睡眠障碍量表（PDSS）评分比较Table 5 Comparison of Parkinson’s Disease Sleep Scale（PDSS）scores between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与西药组治疗后比较

2.3 2组患者治疗前后MDS-UPDRS评分比较表6结果显示：治疗前，2 组患者MDS-UPDRS 的日常生活非运动症状、日常生活运动症状、运动检查和运动并发症评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者MDSUPDRS 的日常生活非运动症状评分及联合组的日常生活运动症状评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），而2 组患者的运动检查和运动并发症评分及西药组的日常生活运动症状评分均较治疗前无明显下降（P＞0.05）；组间比较，联合组对日常生活非运动症状评分的下降幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组帕金森抑郁（DPD）患者治疗前后世界运动障碍学会新版帕金森病综合评价量表（MDS-UPDRS）评分比较Table 6 Comparison of the scores of new version of Movement Disorder Society（MDS）-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale（UPDRS）between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与西药组治疗后比较

2.4 2组患者临床疗效比较表7结果显示：治疗12 周后，联合组的总有效率为70.0%（28/40），西药组为27.5%（11/40），组间比较，联合组的疗效明显优于西药组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表7 2组帕金森抑郁（DPD）患者临床疗效比较Table 7 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

2.5 2组患者不良事件发生率比较表8结果显示：治疗过程中，2 组患者的所有不良事件都是轻微的，其中联合组的不良事件发生率为12.5%（5/40），西药组为10.0%（4/40），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表8 2组帕金森抑郁（DPD）患者不良事件发生率比较Table 8 Comparison of the incidence of adverse events between two groups of patients with depression in Parkinson’s disease（DPD） [例（%）]

3 讨论

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种临床常见的神经系统变性疾病，抑郁症状是PD患者常见的非运动症状之一，发病率和患病率均较高，因其病程迁延难愈的特点，严重影响PD患者的心理状况及生活质量，对疾病的治疗及康复均产生一定的不利影响。而目前患者及家属对帕金森抑郁（depression in PD，DPD）治疗的重视程度均不足，导致普遍缺乏规范的治疗。抗抑郁药不良反应发生率较高，也是大多数患者难以接受的原因之一。寻求副作用少、经济可靠的治疗方式仍然是临床关注的重点。

本研究结果发现，治疗12 周后，定颤解郁方联合西药治疗较单独应用西药治疗能显著缓解DPD 患者的帕金森和抑郁相关症状。早前的研究[21-22]表明，DPD的个体间异质性较大，会对研究结果和疗效判断产生干扰。为了尽量减少混杂因素，我们调整了基线变量，包括年龄、性别、教育程度、PD 持续时间和HAMD-24 评分，进而使2 组之间具有可比性。研究结果发现，与单独应用西药治疗相比，定颤解郁方联合西药组的临床疗效更好，对HAMD-24评分、UPDRS日常生活非运动症状评分、PDSS 评分和HAMA 评分的改善作用更显著；2 组UPDRS 的日常生活运动症状、运动检查和运动并发症评分均有下降趋势，但差异均无统计学意义。说明无论盐酸普拉克索片还是中药，甚至联合用药，在不改变左旋多巴制剂使用量的条件下，很难对患者的运动症状起到改善作用。

定颤解郁方由天麻、钩藤、炒白芍、赤芍、僵蚕、蝉蜕、川芎、炒白术、柴胡、龙骨、牡蛎、茯神等中药组成，为专家组临床经验效方，在治疗PD相关症状的基础上同时可用于缓解DPD患者情志不舒、肝郁气滞所致的心烦、焦虑、失眠、健忘等相关症状。方中天麻、钩藤平肝熄风，为定颤之要药；白芍、赤芍平肝阳，养肝血，柔肝定颤；川芎、柴胡行气解郁；龙骨、牡蛎、茯神安神定志；炒白术健脾益气；僵蚕、蝉蜕祛风、镇静；诸药合用，共奏疏肝解郁、平肝熄风、柔肝定颤的功效，使肝风得平，肝气得畅，气血得调，最终达到有效治疗DPD 的目的。作为中药，定颤解郁方的特点是易于获得、功效多样、副作用少和临床使用经济性高等，且与西药联合使用治疗患者的耐受性好，无明显不良反应。

目前有多项研究[6，23-24]证实，中医药治疗对DPD患者的神经功能存在改善作用；同时，研究[5]表明，解郁安神中药制剂治疗DPD 的机制可能为抑制细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun N 末端激酶通路的过度激活，减少黑质细胞的炎症反应和多巴胺能神经元的凋亡。因此，中药可能是DPD的一种替代治疗选择[11]。

本研究的优势之一是评估了定颤解郁方联合西药治疗对DPD 的症状以及运动和其他非运动症状的影响，并针对混杂因素进行了调整。但也应注意本研究仍存在以下不足：首先，抑郁症状的结局指标主要依赖HAMD-24评分来评估，可能存在一定的偏倚，今后的研究需要应用更多评价工具，如Beck 抑郁量表、老年抑郁量表15 项和Montgomery-Åsberg 抑郁量表等，从而使研究的结局指标更为全面；第二，本试验未采用抗抑郁药副反应量表进行安全性评估；第三，本试验病例来源医院较少，样本量较小，确切的结论仍有待开展多中心、大样本的临床研究加以证实；最后，本研究所有患者均随访了12 周，随访时间不够长，无法评估定颤解郁方联合西药治疗DPD 的远期持续效应。

综上所述，在西医常规治疗基础上联合定颤解郁方治疗DPD 肝郁风动扰神证患者临床疗效确切，可有效改善患者的生活质量和其他非运动症状（包括焦虑和睡眠等），且具有较高的安全性。定颤解郁方有望推荐为治疗DPD 的有价值的替代治疗选择。