参乌益智胶囊联合尼莫地平片治疗肾精亏虚型卒中后认知障碍临床疗效观察

孙悦， 班文明， 刘秀芳， 倪代梅， 尹慧敏， 孙媛媛， 郭灿， 赵莉莉

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥 230012；2.安徽中医药大学附属太和中医院，安徽阜阳 236607）

卒中后认知障碍（post-strokecognitiveimpairment，PSCI）是中风后的常见并发症[1]。大约9%～30%的卒中患者在1年内出现痴呆[2]，35.6%的患者在事件发生后5 年内出现认知障碍[3]。PSCI 涉及多个认知领域，以记忆力、注意力和执行功能障碍为核心症状[4]，同时还可伴随情感行为障碍，严重影响患者的生活质量及生存时间。PSCI 的常用治疗药物为胆碱酯酶抑制剂及受体拮抗剂[5]。但PSCI目前缺乏指南一致推荐的治疗药物，且西药存在较多的副作用以及远期效果欠佳等问题。《卒中后认知障碍管理专家共识2021》[4]强调中医疗法的重要性，因此，针对PSCI行之有效的中医疗法是近年来研究的热点与难点。本研究基于补肾开窍法，结合课题组班文明教授的临证经验，采用院内制剂参乌益智胶囊联合尼莫地平片治疗肾精亏虚型PSCI 患者，取得较好的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年9月至2023年1月安徽中医药大学附属太和中医院脑病科、老年病科、心血管病科门诊及住院治疗的90 例明确诊断为肾精亏虚型PSCI 的患者为研究对象，根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和治疗组，每组各45例。本研究符合医学伦理学要求并通过安徽中医药大学附属太和中医院医学伦理委员会的审核批准，批准号：THXZYY2021029。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《卒中后认知障碍管理专家共识2021》[4]，确立应当具备的三个要素：（1）明确的卒中诊断：临床或影像证据支持的卒中诊断，包括短暂性脑缺血发作、出血性卒中和缺血性卒中；（2）存在认知损害：患者主诉或知情者报告或有经验的临床医师判断卒中事件后出现认知损害，且神经心理学证据证实存在一个以上认知领域功能损害或较以往认知减退的证据；（3）卒中和认知损害的时序关系：在卒中事件后出现，并持续到3～6个月。

1.2.2 中医辨证标准 参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[6]中肾精亏虚型呆病的辨证标准。（1）主症：健忘，智力下降，乏力嗜睡，腰膝酸痛或酸软无力。（2）次症：精神麻木和呆板，反应迟钝，双目无神，头晕耳鸣，善惊易恐，语声低怯，唇面色晦暗，肢体麻木，刺痛。（3）舌象：舌红，少苔或无苔；脉象：脉沉细或脉虚无力。主症具备2 项，次症至少具备2 项，参考舌脉，即可辨证为肾精亏虚证。

1.3 纳入标准①所有病例均符合上述PSCI的诊断标准；②符合肾精亏虚型的中医辨证标准；③脑血管病发病时间明确；④影像学检查支持脑梗塞或脑出血的诊断；⑤在发病3个月内出现认知障碍，临床表现为计算、记忆、执行功能减退，并持续3 个月或以上；⑥入选3 个月内未参加其他干预研究；⑦可以实现随访3 个月；⑧自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①由其他可能导致认知障碍或痴呆的疾病如癫痫、脑炎、头部外伤、甲状腺功能异常、严重贫血等引起的认知障碍患者；②孕妇及哺乳期妇女；③合并有严重心、肝、肾、造血系统等原发性疾病及恶性肿瘤的患者；④近期有嗜酒或服用精神类药物病史的患者；⑤对本研究所涉及药物不能接受的患者；⑥存在意识障碍，不能配合完成试验的患者；⑦不能满足随访3个月的患者。

1.5 剔除及脱落标准①入选后未按研究方案用药的患者；②入选后无任何治疗访视记录的患者；③因任何原因自行退出的患者；④对本研究的治疗药物严重过敏或有严重不良反应的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 2 组患者均给予基础治疗，包括控制血压、血糖和调节血脂等常规治疗，并定期对患者进行健康教育，嘱患者避免熬夜等不良生活方式。

1. 6. 2 对照组 给予尼莫地平片口服治疗。用法：尼莫地平片（山东新华制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H10 910081；规格：30 mg/片），口服，每次30 mg，每天3次，饭后服用。

1.6.3 治疗组 在对照组的基础上联合中成药参乌益智胶囊治疗。用法：参乌益智胶囊（由安徽中医药大学附属太和中医院制剂室提供，药物组成：人参10 g、制何首乌15 g、石菖蒲15 g、银杏叶9 g、远志12 g、川芎9 g、胆南星6 g、桃仁9 g、郁金12 g），口服，每次4 粒（每粒含生药4.4 g），每天3次，饭后服用。

1.6.4 疗程 2 组患者的疗程均设定为28 d 并随访3个月。

1.7 观察指标及疗效评价分别于治疗前和治疗28 d后观察2组患者简易精神状态评估量表（Minimental State Examination，MMSE）[7]评分、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[7]评分、日常生活能力评定量表（ADL）评分、中医证候积分量表[6]评分、脑血流动力学指标的变化情况，并随访3个月，观察2组患者的临床疗效及不良反应发生情况。

1. 7. 1 MMSE 评分 MMSE 为评估患者认知障碍程度的量表，该量表共30 个题目，包括定向力（10 个）、记忆力（3 个）、注意力与计算力（5 个）、回忆能力（3 个）、语言能力（9 个）等5 部分，每回答正确1题计1分，总分为30分。得分越高，表明患者的认知障碍程度越轻。

1.7.2 MoCA评分 MoCA为评估患者认知功能的标准化工具，该量表共30 个题目，包括视空间与执行功能（5 个）、命名（3 个）、记忆力（不计分）、注意（6 个）、语言（3 个）、抽象（2 个）、延迟回忆（5 个）、定向（6 个），每回答正确1 题计1 分，总分为30 分。MoCA 评分与MMSE 评分相辅相成，能更准确地评估患者认知功能的改善效果。得分越高，表明患者的认知功能越好。

1.7.3 ADL 评分 ADL为评估患者日常生活能力的量表，从如厕、穿衣、进食、服药、家务等生活能力方面进行评估，满分为100 分；得分越高，表明患者的独立生活能力越好。

1.7.4 中医证候积分量表评分 该量表为评估患者临床症状严重程度的量表，从记忆功能障碍、腰部腿部症状、听力异常或功能障碍、盗汗、脱发、齿摇等症状及舌苔、脉象等方面进行评分。满分为30 分，≥7 分时证候诊断成立，得分越高，表明患者的临床症状越重。

1.7.5 脑血流动力学指标检测 分别于治疗前后采用经颅多普勒超声（TCD）检测双侧大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）、椎动脉（VA）的平均血流流速（Vm），取双侧平均值。Vm数值增高说明脑血流灌流增多。

1.7.6 疗效评定标准 参照《常用神经心理认知评估量表临床应用专家共识》[8]中的疗效评定标准，根据治疗前后MMSE 评分的改善情况评价疗效。MMSE 评分改善率=（治疗前得分－治疗后得分）/治疗前得分×100%。具体疗效评价标准：显效：临床症状、体征明显改善，MMSE 评分改善率≥20%；有效：临床症状、体征有所改善，12% ≤MMSE 评分改善率＜20%；无效：临床症状、体征无明显变化，MMSE 评分改善率＜12%。总有效率=（显效例数+ 有效例数）/总病例数×100%。

1.7.7 安全性评价 观察并记录2 组患者治疗和随访过程中的不良反应发生情况，以及肝、肾功能等安全性指标的变化情况。

1.8 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，首先采用Shapiro-Wilk检验样本是否符合正态分布，若符合组间均数比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后均数比较采用配对t检验；若不符合则采用非参数检验Mann-WhitneyU检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2组患者基线资料比较对照组45 例患者中，男26例，女19例；年龄55～77岁，平均年龄（66.44±6.41）岁；平均病程（4.22±0.94）个月。治疗组45 例患者中，男24 例，女21 例；年龄54～78岁，平均年龄（65.69±7.36）岁；平均病程（4.27±0.87）个月。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：经随访3 个月，治疗组的总有效率为88.89%（40/45），对照组为64.44%（29/45），组间比较，治疗组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI） [例（%）]

2.3 2 组患者治疗前后MMSE、MoCA、ADL 评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者的MMSE、MoCA、ADL评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的MMSE、MoCA、ADL评分均较治疗前升高（P＜0.05），且治疗组的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者治疗前后MMSE、MoCA、ADL评分比较Table 2 Comparison of Mini-mental State Examination（MMSE）score，Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）score，activities of daily life（ADL）score between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

表2 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者治疗前后MMSE、MoCA、ADL评分比较Table 2 Comparison of Mini-mental State Examination（MMSE）score，Montreal Cognitive Assessment Scale（MoCA）score，activities of daily life（ADL）score between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

注：MMSE：简明精神状态评估量表；MoCA：蒙特利尔认识评估量表；ADL：日常生活能力评定量表。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.4 2组患者治疗前后中医证候积分比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的近事遗忘（或远事遗忘）、腰膝酸软、耳鸣、齿发、舌苔和脉象评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的的近事遗忘（或远事遗忘）、腰膝酸软、耳鸣、齿发、舌苔和脉象评分及总分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

表3 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者治疗前后中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.5 2组患者治疗前后脑血流参数比较表4结果显示：治疗前，2组患者大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MCA）、椎动脉（VA）的平均血流流速值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者ACA、MCA、VA 的平均血流流速值均较治疗前提高（P＜0.05），且治疗组的提高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者治疗前后脑血流参数比较Table 4 Comparison of cerebral blood flow parameters between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，cm·s-1）

表4 2组卒中后认知障碍（PSCI）患者治疗前后脑血流参数比较Table 4 Comparison of cerebral blood flow parameters between the two groups of patients with post-stroke cognitive impairment（PSCI）before and after treatment（±s，cm·s-1）

注：ACA：大脑前动脉；MCA：大脑中动脉；VA：椎动脉；Vm：平均血流流速。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.6 2 组患者不良反应发生情况比较治疗和随访过程中，2 组患者均无明显不良反应情况发生，且患者的肝肾功能等安全性指标均无异常变化。

3 讨论

卒中后认知障碍（PSCI）的发生给患者、患者家庭和社会带来沉重负担。目前，PSCI 的病因及发病机制尚不明确，有研究认为大脑灌注减少导致认知障碍。血流量的减少使大脑室周围白质的灌注减少[9]。脑灌注减少导致大脑能量代谢和神经递质紊乱，最终加剧了大脑白质和海马体的神经元损伤，从而诱发认知障碍[10]。由于PSCI 尚缺少针对性大型研究，故在治疗方面，参照《中国卒中学会指南制定标准与规范》推荐方案，控制卒中的危险因素，减少卒中的发生，延缓卒中的进展，是预防PSCI的根本方式[4]；同时，还常采取重复经颅磁刺激、运动疗法、作业治疗等辅助治疗。目前国内外尚无特效药物的推荐指南，临床上常选用尼莫地平片作为常用药，其为钙通道阻断剂，能选择性地作用于脑血管平滑肌，保护脑细胞，减轻脑缺血状况，促进患者认知能力、注意力的改善，提高患者的记忆能力[11]。

中医虽无PSCI 病名，但根据其临床表现，可归属于“痴呆”范畴。《黄帝内经》中记载：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”说明古代医家已对痴呆的病机有一定的认识。中医认为，该病病机为患者年老体虚，因虚致瘀生痰，痰瘀壅塞脑窍，导致心神失养、神机失用而发为痴呆[12]。而其虚多以肾虚为本，肾虚精亏则髓不足，无以充养脑窍而发病。故高玲等[13]提出，针对PSCI，从肾论治为首要。清代医家王清任在《医林改错》中提出：“年高无记性者，脑髓渐空。”再次肯定了脑髓是人记忆的根本，而脑髓空虚则是导致痴呆的重要因素。因此，治疗上应以“虚者补之”为治则，补肾填精，益髓健脑[14]。基于补肾开窍法研制而成的参乌益智胶囊由人参、制何首乌、石菖蒲、银杏叶、远志、川芎、胆南星、桃仁、郁金等中药组成。方中以人参、何首乌为君药，具有补肾益智、滋养脑髓的作用；石菖蒲、银杏叶、远志为臣药，以达醒神开窍、宁心益智功效；川芎、桃仁、胆南星活血化瘀，涤痰祛邪，为佐药；郁金活血通络，化痰开窍，为使药；全方诸药合用，共奏益气活血、通络祛瘀、补肾滋脑、醒神开窍之功效，使肾精得充，瘀化痰消，脑窍清明，从而改善患者的痴呆症状。

现代药理学研究[15]表明，人参主要活性成分人参皂苷，有抗神经元细胞凋亡、修复神经损伤、改善记忆力等作用。池鑫宇等[16]的现代药理研究表明，何首乌可拮抗β-淀粉样蛋白（amyloid βprotein，Aβ）引起的认知功能降低，通过调整机体免疫水平，降低异常炎症因子的表达，起到抗氧化等作用，从而改善认知功能。石菖蒲有效成分β-细辛醚、山柰酚等挥发油对改善认知功能障碍方面具有良好的疗效[17]。杨旭等[18]的研究表明，银杏叶提取物银杏酮酯可减轻炎症反应，降低神经功能损伤，改善患者认知能力。姚慧芳等[19]的研究发现桃仁有抗炎、减轻氧化应激、调节胆碱系统功能、神经保护等作用。此外，亦有研究证实桃仁提取物可降低痴呆小鼠脑内乙酰胆碱酯酶（AchE）活性，升高乙酰胆碱（Ach）含量，调节神经胆碱系统功能，从而改善记忆障碍[20]。

本研究结果显示，经随访3个月，治疗组的总有效率为88.89%（40/45），对照组为64.44%（29/45），组间比较，治疗组的临床疗效明显优于对照组，且治疗组对简易精神状态评估量表（MMSE）评分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、日常生活能力量表（ADL）评分和中医证候积分的改善作用以及对大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MCA）、椎动脉（VA）的平均血流流速值的提高作用均显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。表明参乌益智胶囊与尼莫地平片联合使用，可通过改善PSCI 患者的脑血流动力学而改善认知障碍，提高患者记忆力、计算力、定向力，增强患者行为能力，减轻痴呆症状，改善患者的生活质量。且较之于中药饮片，胶囊制剂具有可掩盖药物的不良气味、药物稳定性好、便于长期服用等优点，为中西医结合治疗PSCI 提供了新的治疗思路。但由于本次研究对于PSCI 患者的认知功能严重程度未分层观察研究，也未纳入客观的实验室生化指标，以及未进行更长时间的随访观察，故今后可进一步分层次、多角度、多指标观察参乌益智胶囊对PSCI患者的远期临床疗效。