化疗药物导致的周围神经病变中西医结合防治专家共识

世界中医药学会联合会肿瘤精准医学专业委员会

随着筛查、诊断和治疗的进展,肿瘤患者的生存期越来越长,肿瘤幸存者越来越多。在临床中关注和管理癌症治疗带来的长期毒性非常重要,因为它们可能影响着患者的治疗依从性及生活质量[1]。化疗药物导致的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是临床中常见的化疗不良反应之一,发生率高,持续时间久[2]。2014年ASCO发布了成年人CIPN预防与管理指南,2020年进行了更新,但指南中并无预防方案推荐,在治疗方面也仅仅中度推荐度洛西汀[3]。近年来在CIPN领域取得了一定的进展,2020年紫杉类药物相关CIPN规范化管理专家共识专家委员会发布了紫杉类药物相关CIPN规范化管理专家共识,提高了大家对紫杉类药物周围神经毒性的认识[4]。根据临床症状特点,CIPN与中医痹证、血痹症状相似,临床中患者广泛地接受中医药干预,取得了一定的疗效。

为了更好地帮助临床医生认识和管理CIPN,推进中医药干预CIPN,世界中医药学会联合会肿瘤精准医学专业委员会经过广泛征求意见,在文献综述的基础上基于临床证据结合专家的投票最终形成了本共识,作为临床医师的参考。

1 CIPN定义、临床特征及影响

CIPN是指应用化疗药物后出现的以四肢末梢感觉异常为代表的周围神经病变,临床症状多样,是一种常见的药物治疗相关的不良反应[5]。CIPN发生率、临床特征和化疗药物种类、药物累积剂量密切相关,目前已报道的可以导致CIPN的化疗药物有铂类药物(奥沙利铂、顺铂、卡铂)、紫杉类药物(紫杉醇、多西他赛)、长春碱类药物(长春新碱、长春碱)、艾瑞布林、沙利度胺及靶向药物硼替佐米、伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗等[6]。

根据CIPN出现的时间和临床特征,CIPN可分为急性和慢性两种。急性CIPN在用药后数小时到数天即可出现,峰值在用药后第3天,一般1周内恢复,它具有可逆性,和化疗药物累积剂量无关的特点。上述药物中奥沙利铂和紫杉醇会导致急性CIPN。奥沙利铂的急性CIPN发生率为85%～98%,主要是和冷刺激相关的感觉异常,通常发生在四肢末梢,部分患者会出现口腔、舌体、咽喉、下颌区域不适及肌肉痉挛[7-8]。紫杉醇的急性CIPN发生率为25%～58%,症状包括关节痛和肌痛[9-10],急性CIPN的发生和严重程度与慢性CIPN密切相关[7,10]。

慢性CIPN与药物累积剂量相关,其发生率随着化疗周期数的增加而升高。临床症状多样,特征性表现为双侧对称性感觉异常、感觉障碍和疼痛,主要发生在双足和(或)双手末端(呈“手套-袜子”分布),最常见的症状是麻木和刺痛,少部分患者可伴有精细运动(扣纽扣、戴耳环、夹筷子、书写等)协调困难、感觉性共济失调(走路踩棉花感觉)和自主神经功能障碍(勃起功能障碍、出汗、手抖、焦虑、抑郁、睡眠障碍、疲乏等)[5,7,11]。一项纳入31项临床研究4 179例患者的Meta分析显示:化疗结束后第1个月慢性CIPN发生率为68.1%,第3个月发生率为60%,6个月以上发生率仍有30%,部分患者的症状会持续数年甚至终生[12]。在停止化疗后2-6个月内,部分患者的CIPN症状会持续加重,被称为“滑行”现象[13]。CIPN增加了肿瘤患者的痛苦和经济支出,降低了生活质量,部分患者不得不因此而减少化疗药物剂量甚至停止化疗,影响肿瘤的治疗[14-15]。

专家共识1：CIPN是临床中常见的化疗药物不良反应,发生率高,影响生活质量和肿瘤治疗,临床中应该给予足够的重视,尤其是可能长时间生存的术后辅助化疗人群。

2 CIPN的发病机制

不同的化疗药物影响周围神经系统的不同部位,包括从背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)的感觉细胞体到远端轴突。目前认为CIPN可能的病理机制如下。

2.1 DRG损伤

感觉信号(如感觉异常、感觉障碍和疼痛)通过DRG传导到中枢神经系统,因为缺乏血脑屏障和淋巴系统,化疗药物容易进入DRG中产生毒性[16]。铂类药物可以与细胞内DNA形成络合物并蓄积在DRG,导致DRG细胞损伤及凋亡[17]。紫杉烷、长春花生物碱、沙利度胺和硼替佐米也与DRG损伤有密切关系[18-20]。

2.2 微管损伤

微管是神经元轴突能量和物质运输的关键结构。紫杉类药物是微管抑制剂,在周围神经系统中,其可能通过抑制微管蛋白解聚,干扰神经元轴突正常的微管动力学,阻断轴突的运输功能[21]。长春新碱和硼替佐米也可以影响微管蛋白的功能,导致周围神经功能损伤[22]。

2.3 线粒体功能障碍与氧化应激

线粒体功能障碍与氧化应激是CIPN产生的重要机制,线粒体功能异常可导致细胞内钙信号、活性氧(ROS)和细胞凋亡等通路的失调[23]。化疗药物可以通过诱导线粒体通透性转换孔打开,改变线粒体钙稳态和干扰线粒体电子传递链等导致线粒体膜电位异常、ROS生成增加、ATP水平降低、钙释放,最终引起神经元异常兴奋性[24-26]。线粒体损伤后会产生大量的ROS,干扰抗氧化物功能比如Nrf2、SOD、MDA、GSH,继发氧化应激损伤,最终影响神经元细胞功能[27-28]。

2.4 细胞膜通道功能异常

化疗药物进入周围神经系统后可以导致多种细胞膜通道功能和表达异常,影响周围神经功能。参与CIPN的细胞膜通道主要分为两大类:一类是神经兴奋产生及传递的相关通道,比如电压门控钠通道(Nav1.6、Nav1.7)、电压门控钾通道(TREK-1、SK3和TRAAK)、电压门控钙通道(L型、T型和N型Cav)、瞬时感受器电位通道(TRPV1、TRPA1、TRPM8)[29-33]。另一类是参与化疗药物神经元细胞内外转运蓄积的转运通道蛋白,如OCT2、OCTN1/2、Ctr1、Atp7a、Mate1等[34-36]。

专家共识2：CIPN发病机制尚未完全清楚,目前认为多种机制共同参与导致了CIPN的产生,且不同的化疗药物导致CIPN的机制也不全相同,这也解释了不同化疗药物导致的CIPN临床症状的差异及为何单靶点药物干预CIPN疗效不佳的原因。

3 CIPN危险因素

3.1 药物累积剂量

药物累积剂量是最主要和最确切的影响因素,奥沙利铂的中位累积剂量676～1 449 mg/m2[37],在术后辅助化疗患者中也观察到6个周期的含奥沙利铂方案周围神经毒性明显高于3个周期的人群[38]。临床研究也发现白蛋白紫杉醇150 mg每周方案较100 mg方案的周围神经毒性发生率更高,停止化疗后恢复时间更长[39]。

3.2 药物输注时间

药物的输注时间过短可能是奥沙利铂和紫杉醇急性周围神经毒性的危险因素,相比3 h紫杉醇输注,延长紫杉醇可明显降低周围神经毒性的发生率[40-41]。在奥沙利铂用药过程中,研究也显示6 h的奥沙利铂输注急性周围神经毒性发生率低于2 h的输注[42]。

3.3 年龄

儿童肿瘤患者CIPN的发生率更高[43],这可能和儿童时期周围神经系统发育不全、药物的使用剂量、药代动力学不同、缺乏早期发现及更好的肿瘤预后等因素有关[6]。>65岁患者应用卡铂后周围神经毒性发生率更高[44]。紫杉类药物CIPN与年龄有显著相关性,每增加10岁,神经病变风险增加12.9%[45]。

3.4 其它因素

其它可能的因素包括:化疗前已合并有CIPN(糖尿病CIPN、病毒感染等导致的CIPN)[6]、遗传因素[46-48]、肾功能异常(低肌酐清除率)、吸烟史等[49]。糖尿病是否增加CIPN的发生率目前尚存在争议,需要进一步的研究有研究显示[50-51]。

专家共识3：目前认为药物累积剂量和药物输注时间是CIPN明确的高危因素,年龄、遗传等其他危险因素证据不足或存在争议,需要进一步研究,尚无公认的可以预测CIPN高危人群的分子标志物。

4 CIPN的诊断与临床评估

4.1 CIPN诊断与鉴别诊断

结合化疗药物应用背景和典型临床表现,就可明确诊断CIPN,通常不需要进行复杂的检查。但在CIPN诊断过程中,需要注意与其他病因导致的CIPN进行鉴别,特别是当患者存在运动神经障碍、明显的肢体无力时,应注意鉴别诊断[52]。临床常需要与其鉴别的疾病包括:肿瘤相关的副癌综合征、肿瘤压迫引起的神经病理性疼痛、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根周围神经病(格林巴利综合征、多发性硬化等)、糖尿病CIPN等。

4.2 CIPN临床评估

目前CIPN最常用的量表为EORTC-QLQ-CIPN20评分量表和NCI-CTCAE分级量表[53]。EORTC-QLQ-CIPN20评分量表是基于患者的评估量表,包含20个问题,评估全面,涉及感觉及运动神经症状、自主神经症状,应用广泛。NCI-CTCAE分级量表是基于医护人员的评估量表,操作简单,它包含了感觉和运动两个方面,分为1-5级,与EORTC-QLQ-CIPN20评分量表吻合度高。其它量表包括患者神经毒性问卷(PNQ)、总神经病变评分(TNS)、妇科肿瘤患者神经毒性评估量表(FACT/GOG-Ntx)、Levi专用感觉神经毒性分级(奥沙利铂急性CIPN专用量表)等[54]。合并有疼痛的患者可以采用VAS、PINRS评分量表评估疼痛情况[55]。对于合并自主神经症状如焦虑、抑郁的患者可采用焦虑及抑郁相关评估量表评估。

对CIPN患者进行神经电生理检查存在争议,因为它不指导治疗也无法提供早期损伤预测。目前主要用于临床研究中,除非用于怀疑合并其他类型CIPN时的鉴别诊断[56]。

专家共识4：根据化疗药物用药史及特征性的临床症状一般都可以明确CIPN的诊断,但对于合并运动神经障碍、明显的肢体无力患者应注意鉴别诊断。建议临床中对CIPN进行多维度的评估,不推荐CIPN患者常规进行肌电图检查。

5 CIPN的中医认识与辨证

根据临床症状特点,CIPN与中医痹证、血痹症状相似[57-58]。肿瘤患者本身存在正气不足,化疗药物属于有毒伤正之品,化疗药物进入机体后会进一步损伤机体正气,导致气血不足,营卫虚弱,气虚则推动无力血行涩滞,血虚则荣养不足,最终经络闭阻不通,筋脉失养,出现四肢末梢疼痛、麻木等症状。

5.1 营血虚弱,寒凝经脉

本证型多见于化疗早期,出现急性CIPN者,尤其是应用奥沙利铂、紫杉类药物化疗早期。症状表现为四肢末梢麻木,肌肉、关节疼痛或口腔、舌体、咽喉、下颌区域不适及肌肉痉挛,遇寒(冷水、冰冷物体)症状加重,症状在化疗用药结束后很快可以恢复,舌质淡苔薄白,脉沉细或弦细。治以温经散寒,养血通脉。

5.2 气虚血弱、营卫失和

本证型多见于化疗中后期,急慢性周围神经病变症状交叉,慢性周围神经症状逐渐出现加重者。症状表现为四肢末梢麻木、疼痛,可与冷刺激无关,部分患者症状持续存在,舌质淡苔薄白,脉微涩或脉紧。治以益气温经,和营通痹。

5.3 气虚血瘀、络脉痹阻

本证型多见于化疗后期或化疗结束后较长时间内,患者仍持续伴有周围神经病变症状者。症状表现为四肢末梢麻木和刺痛,持续不缓解,可与冷刺激无关,部分患者可伴有精细运动(如扣纽扣、戴耳环、夹筷子、书写等)协调困难、感觉性共济失调(走路踩棉花感觉)和出汗、手抖、乏力等自主神经症状,舌质黯或紫黯或舌边有瘀斑,苔薄白,脉涩。治以补气养血,活血通络。

专家共识5：CIPN中医病名、病机、证型目前无统一认识,本共识建议从痹证、血痹论治CIPN。临床上分为营血虚弱,寒凝经脉;气虚血弱,营卫失和;气虚血瘀,络脉痹阻3个证型。

6 CIPN预防

截至目前,已开展了很多CIPN预防的临床研究,包括一般护理、物理防护、药物治疗。

6.1 非药物预防

6.1.1 延长药物输注时间、减少药物累积剂量 较短的药物输注时间和较高的药物累积剂量是CIPN的危险因素,延长药物输注时间可以降低急性周围神经毒性的发生率和严重程度,建议紫杉醇输注时间>3 h,奥沙利铂输注时间>6 h。对于Ⅱ期结直肠癌(T3N0M0,pMMR)无高危因素者,不推荐联合使用奥沙利铂,伴高危因素的Ⅱ期肠癌和低危Ⅲ期患者T1～3N1结直肠癌推荐3个月的CapeOX方案化疗[29-30,59-60]。

6.1.2 其它非药物方法

加压手套及冰冻手套和袜子可降低紫杉烷类药物导致的CIPN发生率[62]。最近开展的一项多中心的临床研究评估佩戴冰冻手套预防接受奥沙利铂、多西他赛、紫杉醇所导致的CIPN的疗效,结果显示在 EORTC QLQ CIPN20量表评估中两组差异无统计学意义。但佩戴冰冻手套可以减轻患者的手指/手部刺痛感、双手精细协调运动及手部力量[63]。因考虑到奥沙利铂导致的周围神经病变与接触冷物明确相关,因而不推荐冰手套预防奥沙利铂周围神经病变。

专家共识6：在非药物预防CIPN中推荐延长药物输注时间(紫杉醇>3 h,奥沙利铂>6 h)和根据患者肿瘤分期、不良反应等降低药物的累积剂量。推荐患者使用加压手套预防接受紫杉类药物引起的CIPN。

6.2 药物预防

6.2.1 单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1) GM1对奥沙利铂周围神经毒性有一定的预防效果[64],可显著降低参与者报告的急性神经毒性(对冷物品的敏感性、吞咽冷液体的不适、喉咙不适、肌肉抽筋)发生率[65]。对紫杉醇导致的周围神经毒性,GM1组有更低的CTCAE 4.0 1级或以上的CIPN,更低的ENS感觉神经病变和运动神经病变亚量表评分[66],被认为是紫杉类药物周围神经毒性干预的重大进步[67]。

6.2.2 维生素E 早期的小样本临床研究均提示补充维生素E可以降低顺铂化疗患者周围神经毒性的发生率和严重程度[68],对顺铂化疗患者的神经有一定的保护作用[69]。

6.2.3 钙锰福地吡(Calmangafodipir) 钙锰福地吡是在锰福地吡(通常作为核磁共振检查的造影剂)的基础上改进而成,具有减少氧自由基的形成、抗氧化应激作用。Ⅱ期临床研究结果提示其可以减少2级及以上神经病变发生[70],目前国内药物不可及。

专家共识7：本共识推荐使用GM1预防紫杉类药物慢性周围神经毒性和奥沙利铂急性周围神经毒性;推荐维生素E用于预防顺铂慢性周围神经毒性。

6.2.4 中医药 中医药预防CIPN的文献报道很多,包括中药口服、中药外洗[61,71-72]等。Schloss等[73]从5 614项评估研究中选择了34项研究,通过文献的综述和数据的再分析,推荐草药作为CIPN的辅助治疗,但仍需进一步设计严格的临床研究验证。Meta分析提示黄芪桂枝五物汤临床可以有效预防CIPN,2019年霍介格团队报道了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验,结果显示4个周期含奥沙利铂方案辅助化疗后,EORTC QLQ-CIPN20周围神经毒性评分、疼痛评分,黄芪桂枝五物颗粒组均低于安慰剂组[74]。其它可用的中药复方有当归四逆汤、补阳还五汤。

专家共识8：基于以上临床研究、文献综述及专家投票,本共识推荐应用黄芪桂枝五物汤及加减方预防奥沙利铂慢性周围神经毒性;推荐益气温经、活血通络类药物内服、外洗预防CIPN。鼓励在临床中开展高质量的临床研究优化中医药预防CIPN方案。

6.3 不推荐或反对用于CIPN预防的药物

对于已经过Ⅲ期的RCT研究证实无效的药物,本共识对于Ⅲ期RCT研究证实无效且不良反应大的药物,反对在临床实践中用于预防CIPN,不推荐在临床实践中用于预防CIPN[75-83]。

专家共识9：基于当前的临床研究结果,本专家共识反对临床中使用钙镁合剂、乙酰左旋肉碱、阿米替林、普瑞巴林、文拉法辛、Goshajinkigan(济生肾气丸)预防CIPN;不推荐使用谷胱甘肽、B族维生素预防CIPN[84-86];不推荐使用氨磷汀[87-88]、维生素E[89]用于顺铂以外的CIPN。

7 CIPN治疗

CIPN的治疗包括药物治疗、非药物治疗及综合干预等。

7.1 药物治疗

7.1.1 度洛西汀 度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药,可以有效改善CIPN引起的疼痛[90-91],但考虑到度洛西汀的不良反应大如嗜睡、恶心、呕吐、眩晕等,临床医生要充分评估患者的受益和药物的不良反应[3,92]。

7.1.2 普瑞巴林 在CIPN预防的临床研究中未显示普瑞巴林的获益,但在CIPN的治疗方面具有一定的疗效[93-94],并可改善CIPN患者的整体生活质量[95-96]。和度洛西汀类似,在临床使用中普瑞巴林的不良反应多,如头晕、嗜睡、共济失调等。所以临床使用时应该平衡患者的受益和不良反应。

7.1.3 文拉法辛 文拉法辛对奥沙利铂所致的急性神经感觉毒性及紫杉醇导致的CIPN均有治疗效果[97-98],与度洛西汀相比,文拉法辛同样可降低运动、感觉和神经性疼痛分级,但在降低疼痛程度方面不如度洛西汀[99]。

7.1.4 中医药 中医药治疗CIPN方法包括中药口服、中药外洗、中药涂擦、贴敷等[58,100-101]。在临床中应用广泛,但大部分循证证据低,在本共识制定过程中, 我们采用了专家投票的方式作为补充,结果显示100%专家推荐使用中医药治疗CIPN,推荐的包括黄芪桂枝五物汤,当归四逆汤及补阳还五汤等具有闪气温经通络功效的中药复方。近期徐兵河团队开展的一项临床研究证实黄芪桂枝五物汤预防使用可降低白蛋白结合型紫杉醇周围神经病变发生率,提高患者的耐变性和生活质量[102]。

专家共识10：基于以上临床研究结果,推荐度洛西汀、普瑞巴林治疗CIPN;推荐文拉法辛治疗奥沙利铂急性周围神经毒性;推荐使用具有益气温经、活血通络功效的中药复方口服或外洗治疗CIPN;鼓励在临床中开展高质量的临床研究优化中医药治疗CIPN方案。

7.2 非药物疗法

7.2.1 运动锻炼 近年来运动锻炼对CIPN的改善作用越来越受到关注,通过特定的运动锻炼可以改善CIPN患者的感觉及运动症状,这些运动锻炼方式包括感觉运动训练(SMT)、全身振动(WBV)、基于可穿戴传感器的互动运动适应平衡训练方案、渐进式步行和阻力锻炼、耐力和平衡训练、基于游戏的互动平衡训练、多模式运动等[103-108]。专家投票认为太极拳、八段锦等养生运动方法有助于改善CIPN的症状,但需要进一步的临床研究。

专家共识11：基于以上临床研究结果及专家投票,推荐运动锻炼治疗CIPN,强烈建议临床医生指导或告知患者康复科就诊开展适当的运动锻炼;推荐有条件的患者练习太极拳、八段锦等中医养生运动。

7.2.2 针灸 针灸治疗CIPN是一种有效的干预措施,可改善CIPN患者手脚麻木、疼痛及生活质量[109-113],常用的穴位有足阳明胃经的足三里、丰隆,手阳明大肠经的合谷、曲池,足太阴脾经的血海、三阴交[114]。近两项系统评价也证实针灸治疗可以改善CIPN症状,但需要更高级别、大样本的证据[115]。一项对美国肿瘤从业人员推荐或使用针灸治疗CIPN的调查显示,有三分之一人接受针灸治疗CIPN[116]。

专家共识12：基于以上临床研究结果及专家投票,推荐使用针灸治疗CIPN。鼓励开展高质量的针灸治疗CIPN临床研究。

7.3 不推荐用于CIPN治疗的药物

对于已经过Ⅲ期的RCT研究证实无效的药物[117-121],本共识不推荐在临床实践中用于治疗CIPN。

专家共识13：本共识不推荐使用加巴喷丁、拉莫三嗪、阿米替林、去甲替林、阿米替林相关外用制剂治疗CIPN。

8 CIPN宣教和管理

CIPN影响患者的生活质量,尤其是对于接受辅助化疗、新辅助化疗的早期肿瘤预后好的患者,影响更为显著。尽管目前有一些被证明可以预防或治疗CIPN的药物及非药物疗法,但疗效仍不理想,仍有部分患者出现长时间或永久性的CIPN症状。因此,对即将或正在使用可能导致CIPN化疗药物的患者进行充分的宣教和精细化管理十分重要。内容包括:①在用药前充分评估患者有无基础CIPN、肾功能异常等CIPN高危因素;②参照最新指南、共识,结合患者的年龄、肿瘤分期为患者制定个体化化疗方案,减少可能会导致CIPN药物的累积剂量;③在使用可导致CIPN的化疗药物前,医护人员应充分对患者宣教:如在输注奥沙利铂前后避免冷刺激,包括进食冰冷食物、冷水漱口、呼吸冷空气、接触金属冷物、注意四肢末梢的保暖;④在用药过程中,及时地评估CIPN。急性神经病变往往是慢性神经病变的预测因素,所以要关注急性神经病变,告知患者早发现、早报告;⑤出现CIPN后,应注意五防:防跌倒、防磕碰、防烫伤、防冻伤、防锐器伤。同时给予精细化管理,应根据CIPN的严重程度及时调整用药方案、同时给予患者药物、非药物综合干预,避免出现更严重CIPN的风险;⑥CIPN是增加跌倒风险的重要因素,尤其是伴有运动神经受损和自主神经症状的人群。推荐使用Morse跌倒评估量表对患者进行跌倒评估,在院期间加强巡视,及时发现并满足患者需求,提供足够的灯光,将物品放置于患者易取处,保持房间地面清洁干燥,清除病房、床旁和通道障碍,穿着舒适的鞋和衣裤,患者活动时有人陪伴等[4];⑦对于慢性CIPN患者,应及时给予药物、非药物干预。建议多学科的诊治,包括神经内科、康复科、中医科、心理科等,为患者制定综合干预方案,促进恢复,避免发展为不可逆的CIPN或者致残。

专家共识14：计划使用可能导致CIPN化疗药物的患者应做好充分的宣教和精细化管理,以做到早发现、早干预。对于已经出现CIPN的患者,建议采用多学科的干预,以做到早康复,避免严重并发症。

利益冲突:

本共识编写过程无利益冲突。