个体化预测视网膜静脉阻塞性黄斑水肿患者复发风险的模型构建

范 俊,周美池,韦 牡

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是指视网膜静脉系统发生血栓,可发生于中央静脉、分支静脉和半侧中央静脉,病因复杂,与高血压、高血脂、动脉硬化和血液黏度高等多种因素有关[1-2]。RVO病变表现为视网膜出血、水肿,易发生黄斑水肿(macular edema,ME)和新生血管等并发症,导致视力下降、视野缺损、视物变形[3-4]。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物是治疗ME的有效方法,但临床观察发现,部分RVO性ME患者经过抗VEGF治疗后仍会复发,需要反复注射抗VEGF药物[5-6]。目前,RVO性ME患者复发的机制不明,临床上也缺少能够预测RVO性ME患者复发风险的模型[7]。因此,本研究通过收集306例RVO性ME患者临床资料,分析影响RVO性ME患者复发的危险因素并构建预测RVO性ME患者复发风险的列线图模型,为临床上进行个体化预测提供帮助,报告如下。

1对象和方法

1.1对象回顾性研究。纳入本院2019-01/2022-06期间收治的RVO性ME患者306例为研究对象,按7∶3分为建模组214例214眼和验证组92例92眼。纳入标准:(1)首次发病;(2)光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)显示黄斑中心凹视网膜厚度(center retinal thickness,CRT)>300 μm;(3)接受抗VEGF治疗;(4)单眼发病。排除标准:(1)随访时间不足1a;(2)临床资料不全;(3)眼部外伤史;(4)依从性差;(5)合并青光眼、白内障、视网膜脱离等眼部疾病;(6)其它原因导致ME;(7)首次接受抗VEGF治疗;(8)治疗后未达到消退标准。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均进行玻璃体抗VEGF治疗,采用3+PRN原则(前3 mo每月注射1次,第4 mo起根据患者具体情况觉决定是否继续治疗)。治疗前后进行OCT检查,以黄斑中心凹1 mm区域内进行扫描,记录CRT,同时观察高反射灶(hyperreflective foci,HF)(有/无)、视网膜内层结构紊乱(是/否)、外界膜(完整/不完整)、内丛状层(完整/不完整)、视网膜下液(有/无)。其它资料包括年龄、性别、患眼眼别(左/右)、病程(从出现ME到第一次进行抗VEGF治疗的时间)、阻塞类型(视网膜中央/分支静脉阻塞)、注药次数(≤3次/>3次)、注药后激光史(有/无)、高血压(有/无)、糖尿病(有/无)、高脂血症(有/无)。

疗效标准:治疗后CRT较治疗前下降10%及以上或CRT<300 μm,无残留视网膜内囊腔或视网膜下液为消退;消退后再次出现CRT>300 μm或CRT<300 μm,出现新视网膜内囊腔或视网膜下液为复发。

2结果

2.1建模组和验证组临床资料比较本研究共纳入RVO性ME患者306例306眼,按7∶3分为建模组214例214眼和验证组92例92眼。 建模组和验证组临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 建模组和验证组临床资料比较

2.2建模组患者复发的单因素分析建模组214眼中66眼抗VEGF治疗后1a内出现复发,复发率30.8%。单因素分析结果显示,未复发组和复发组患者治疗前CRT、病程、HF、视网膜内层结构紊乱、注药次数方面比较差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3建模组患者复发的多因素Logistic回归分析将表2差异有统计学意义的因素作为自变量进行多因素Logistic回归分析(逐步向前法筛选自变量),结果显示,治疗前CRT(OR=1.011)、病程(OR=1.104)、HF(OR=5.074)、视网膜内层结构紊乱(OR=4.640)、注药次数(OR=4.036)是RVO性ME患者复发的影响因素(P<0.01),见表3。

表3 建模组患者复发的多因素Logistic回归分析

2.4预测RVO性ME患者复发风险的列线图模型基于治疗前CRT、病程、HF、视网膜内层结构紊乱、注药次数五个危险因素构建预测RVO性ME患者复发风险的列线图模型。结果显示,治疗前CRT每增加100 μm增加11分权重,病程每增加10 d增加10分权重,HF增加16分权重,视网膜内层结构紊乱增加15分权重,注药次数>3次增加14分的权重。若某RVO性ME患者上述影响因素总得分为124分,则复发概率为70%,若总得分为138,复发概率为90%,见图1。

图1 预测RVO性ME患者复发风险的列线图模型。

2.5建模组ROC曲线和校准曲线建模组ROC曲线下面积为0.924(95%CI:0.882-0.966),校准曲线斜率接近1,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示χ2=11.817,P=0.160,见图2、3。

图2 建模组ROC曲线。

图3 建模组校准曲线。

2.6验证组ROC曲线和校准曲线验证组ROC曲线下面积为0.939(95%CI:0.892-0.985),校准曲线斜率接近1,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示χ2=6.082,P=0.638,见图4、5。

图4 验证组ROC曲线。

图5 验证组校准曲线。

3讨论

RVO是仅次于糖尿病视网膜病变的视网膜血管疾病,发病率约为0.6%-1.6%,以老年人为主要发病人群[8]。黄斑区是视网膜上对光线为敏感的部位,ME是造成RVO视力下降的主要原因之一[9]。RVO性ME容易复发,增加患者治疗负担的同时,也不利于患者眼部健康,在患者治疗前或治疗初期进行复发风险评估,对实施个体化治疗、预防复发非常重要[10]。

本研究发现,复发组患者治疗前CRT和病程显著高于未复发组,且复发组中具有HF、发生视网膜内层结构紊乱及注药次数>3次的患者占比明显高于未复发组,提示RVO性ME患者的复发与治疗前CRT、病程、HF、视网膜内层结构紊乱、注药次数有关。本研究进行的多因素Logistic回归分析也表明治疗前CRT、病程、HF、视网膜内层结构紊乱、注药次数是RVO性ME患者复发的影响因素。梁雁雁等[11]报道,CRT、HF和高血压是不仅是影响RVO性ME患者注射抗VEGF药物次数的影响因素,对RVO性ME患者复发也有一定预测价值。尹小芳等[12]的研究认为,年龄和治疗前CRT为影响视网膜分支静脉阻塞性ME患者抗VEGF治疗后复发的影响因素。本研究多因素分析结果与上述研究有相似之处,也有不同之处,有待后续验证。

本研究进一步构建预测RVO性ME患者复发风险的列线图模型,以便帮助临床上进行个体化预测。列线图中包含治疗前CRT、病程、HF、视网膜内层结构紊乱和注药次数五项影响因素,可根据患者图中影响因素总得分,获得复发概率。临床上可以根据患者复发风险优化治疗方案,提高预后。CRT与视功能关系紧密,临床上常用CRT评价疾病进展和治疗反应情况[13]。邓玉梦等[14]报道,RVO性ME患者经过抗VEGF治疗后CRT较治疗前下降。列线图结果显示,患者治疗前CRT在250 μm基础上每增加100 μm增加11分权重。李真平等[15]根据研究结果推测,RVO患者于第2 mo进行抗VEGF治疗效果较好,能够有效抑制病情进展,降低复发率,表明后期复发情况受病程影响。本研究结果也显示,病程越长复发几率越高。视网膜内层结构紊乱与血流异常有关,视网膜内层结构紊乱区域有可能持续缺氧,导致VEGF过表达,因此容易复发ME[16]。研究报道,HF的发生反映视网膜的炎症反应,HF的数量也与治疗反应有关[17]。列线图显示视网膜内层结构紊乱及HF分别增加15分和16分的权重。有研究报道[11],复发组患者抗VEGF药物注射次数显著高于未复发组RVO性ME患者。本研究结果也提示注药次数>3次的患者,ME复发的概率更高。

为评估该列线图预测RVO性ME患者复发风险的准确性,本研究除进行内部验证外,同时设置验证组进行外部验证,结果显示,建模组和验证组ROC曲线下面积分别为0.924和0.939,提示区分度较好,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果也提示预测概率与真实概率无明显差异,模型拟合度较佳。

综上所述,治疗前CRT、病程、HF、视网膜内层结构紊乱、注药次数是RVO性ME患者复发的影响因素,基于此构建的列线图模型在预测RVO性ME患者的复发风险上具有较高的区分度和一致性,有助于临床进行个体化预测。但本研究构建的列线图模型预测RVO性ME患者的复发风险的准确性有待大样本、多中心研究进行验证。