帕博利珠单抗致甲状腺功能障碍文献分析

崔金国

天津市宝坻区人民医院 天津医科大学宝坻临床学院 药剂科，天津 301800

当前肿瘤免疫治疗已成为多种恶性肿瘤的一线治疗方法，这就使肿瘤免疫治疗成为手术、放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）之后新的治疗方法，其中免疫检查点抑制剂（ICIs），作为肿瘤免疫治疗的一种新型药物，已成为肿瘤免疫治疗中最为重要的突破[1]。常见的ICIs 为程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂[2]。PD-1 是调节免疫反应的检查点之一，PD-1 与其配体PD-L1 和PD-L2 的结合可导致肿瘤细胞逃脱T 细胞的免疫监视，因此抑制PD-1 及其配体PD-L1 和PD-L2 是一种重要的癌症免疫疗法[3]。帕博利珠单抗是一种高选择性的、人源化的IgG4k 单克隆抗体，可与PD-1 结合而阻断PD-1与PD-L1、PD-L2 的相互作用，解除T 细胞的免疫应答抑制，从而抑制肿瘤细胞的生长[4]。帕博利珠单抗是最早在国内上市的ICIs，在获得良好疗效的同时，该类药物所致的免疫相关不良反应已被逐渐认识。帕博利珠单抗相关甲状腺功能障碍不良反应主要为甲状腺功能减低、甲状腺功能亢进和甲状腺炎，甲状腺功能亢进也可能转为甲状腺功能减退[5]。为了解该药所致的甲状腺功能障碍的规律和特点，本研究收集国内外相关病例并进行统计分析，为临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中文以“帕博利珠单抗”“派姆单抗”“帕姆单抗”“甲状腺炎”“甲状腺功能减退”“甲状腺功能亢进”为关键词，英文以“pembrolizumab”“thyroiditis”“hypothyroidism”“hyperthyroidism”为关键词，检索知网、维普、万方、PubMed、Web of Science 数据库，检索时间为各数据库建库起至2023 年9 月，收集含帕博利珠单抗致甲状腺功能障碍的病例文献。文献纳入标准：（1）甲状腺功能障碍诊断明确，且被作者判定为与帕博利珠单抗有关；（2）原发疾病、不良反应发生的时间、帕博利珠单抗的用药情况及转归等临床资料相对完整。病例排除标准：（1）重复发表的文献；（2）同时联合使用细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂的文献。

1.2 方法

采用Excel 表格录入数据，包括患者性别、年龄、原发肿瘤、帕博利珠单抗情况（给药剂量和频次）、不良反应发生的时间、实验室检测结果、病理诊断、干预措施、合并用药及转归等，形成文献信息提取表，对数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献情况

共纳入16 篇文献，其中英文文献11 篇，中文文献5 篇。

2.2 患者性别及年龄分布

共涉及16 例患者（男12 例，女4 例），其中60 岁以上患者6 例，最大年龄77 岁，最小年龄30岁，平均年龄为59.60 岁。

2.3 用药原因和联合用药方案

16 例患者中，肺癌8 例，黑色素瘤3 例，胃癌2 例，卵巢癌、肾癌和食管癌各1 例。16 例患者中，共有10 例存在联合用药情况，联合其他抗肿瘤药物品种涉及阿西替尼、乐伐替尼、顺铂、奥沙利铂、卡铂、紫杉醇、卡培他滨及培美曲塞等，见表1。

2.4 帕博利珠给药剂量及不良反应发生时间

14 例患者的给药剂量描述记录比较详细，其中10 例患者给药剂量为200 mg/次，2 例患者给药剂量为2 mg/kg，1 例患者给药为240 mg/次，3 例患者给药剂量不详；14 例患者给药周期为21 d/次，2例患者给药周期不详。用药后发生甲状腺功能障碍时间最早的为14 d，最晚发生甲状腺功能障碍的为240 d，4 例患者给药100 d 后出现甲状腺功能障碍。

2.5 合并其他抗肿瘤药物情况

16 例患者中，7 例与其他抗肿瘤药物联合使用，其中联合卡培他滨＋奥沙利铂、阿西替尼、乐伐替尼、顺铂、PD-1 拮抗剂、培美曲塞＋卡铂、卡铂＋紫杉醇各1 例。

2.6 实验室检测结果及病理诊断

16 例患者中，11 例在使用帕博利珠单抗后诱发甲状腺功能减退，4 例诱发甲状腺功能亢进，1 例诱发亚急性甲状腺炎；实验室检测指标异常结果主要反应在血清促甲状腺激素（TSH），个别病例记录了游离甲状腺素（FT4）等检查指标。

2.7 治疗与临床转归

16 例患者中，9 例给予左甲状腺素治疗甲状腺功能减退，2 例给予甲硫咪唑治疗甲状腺功能亢进，1 例给予普萘洛尔治疗甲状腺功能亢进并发心动过速，1 例给予美托洛尔治疗甲状腺功能亢进并发心动过速，1 例给予泼尼松片治疗亚急性甲状腺炎，1例给予甲泼尼龙治疗甲状腺功能减退，1 例未给予药物治疗；16 例患者均有临床转归情况描述，其中14 例患者经过对症处理后好转，1 例患者症状加重后自动出院，1 例患者死于转移性非小细胞肺癌和急性缺血性脑梗死的并发症。

3 讨论

帕博利珠单抗作为PD-1 抑制剂，通过阻断免疫检查点增强肿瘤特异性免疫反应而发挥抗肿瘤作用[22]。该药在激活T 细胞发挥肿瘤免疫效应的同时也会激活自身免疫反应细胞，可导致肿瘤患者的多个系统/器官出现免疫相关不良反应（irAEs）[23]。ICIs 诱导的irAEs 可以以不可预测的方式影响任何器官系统。重要的是，irAEs 可以表现为内分泌病变，包括甲状腺（甲状腺功能减退或甲状腺中毒）、垂体（垂体炎）、肾上腺（肾上腺功能不全）和胰腺（糖尿病）。这些事件是接受PD-1 抑制剂治疗的患者急性和持续性发病常见原因，甚至可能致命[24]。PD-1 抑制剂引起甲状腺不良反应的机制有待进一步研究，甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退是原发于抗PD-1/PD-L1 单抗药物还是继发于甲状腺炎尚不明确。1 项单中心回顾性队列研究表明，甲状腺不良反应发生率可能与T 细胞、NK 细胞、单核细胞的数量和功能呈正相关。这项研究分析了93 例晚期癌症患者，这些患者至少接受过1 次帕博利珠单抗治疗。研究发现，出现甲状腺不良反应的患者外周血中T 细胞、CD56+、CD16+自然杀伤细胞增多，中间型CD14+、CD16+单核细胞表面表达的HLA-DR 升高，产生过强的免疫反应[25]。

发生甲状腺功能障碍通常无症状，常规实验室检查监测甲状腺功能情况，偶尔甲状腺炎患者可能出现喉咙痛、心动过速和心悸等其他症状。本次研究发现，多数病例检测了TSH 值，TSH 不受甲状腺激素结合球蛋白浓度影响，也较少受能够影响血清总三碘甲状腺原氨酸（T3）、血清总甲状腺激素（T4）的非甲状腺疾病的干扰，在甲状腺功能改变时TSH 的变化较T3、T4 迅速而显著。

本研究中，11 例在使用帕博利珠单抗后最终诱发甲状腺功能减退，其中6 例由最初甲状腺毒症最终转化为甲状腺功能减退。与相关文献研究报道[26]一致，研究报道中共计18 例患者使用帕博利珠单抗后出现甲状腺功能障碍，其中9 例由最初的甲状腺毒症自发发展为甲状腺功能减退。同时，帕博利珠单抗等ICIs 诱发的甲状腺功能障碍不良事件中，甲状腺功能减退和疑似甲状腺炎性甲状腺功能毒症是最常见的临床表现，而在经历甲状腺毒症后，其甲状腺功能可能恢复正常，但更多转归为甲状腺功能减退[27-29]，而且甲状腺毒症发展为甲状腺功能减退的时间间隔特别短[30]。

本研究中，16 例患者发生甲状腺功能障碍至少在14 d 后，最长在给药后240 d。有文献报道，帕博利珠单抗引起的甲状腺毒症可持续21～60 d（中位时间27 d）[27]。因此，临床医生必须对延迟发病的可能性保持警惕，患者在应用帕博利珠单抗时，可能不会出现甲状腺功能障碍的临床表现，应密切关注患者TSH 等实验室检测指标，出现问题及时给予相应应对措施。

甲状腺不良反应的严重程度按照美国国家癌症研究所《不良事件通用术语标准》V5.0（CTCAE V5.0）进行分级，Ⅰ级：无症状，仅为临床或诊断所见，无需治疗；Ⅱ级：有症状，需要甲状腺抑制治疗（甲状腺功能亢进症）或甲状腺激素替代治疗（甲状腺功能减退），借助于工具的日常生活活动受限；Ⅲ级：严重，自理性日常生活活动受限，需要住院治疗；Ⅳ级：危及生命，需要紧急治疗。有文献报道[31]，抗PD-1 和PD-L1 单抗诱发的甲状腺不良事件大多数为Ⅰ级或Ⅱ级，而Ⅲ级和Ⅳ级的病例少见，Ⅴ级病例更少见。本研究中，针对不同甲状腺功能障碍的不同表现，多数病例给予了左甲状腺素（甲状腺功能减退）及甲硫咪唑（甲状腺功能亢进）等相应药物治疗措施。

综上所述，在肿瘤中的应用越来越广泛，其导致的甲状腺功能障碍也时常发生，甲状腺障碍的发生机制尚未完全阐明。临床工作中，定期监测甲状腺功能检测指标，对高级别甲状腺不良反应迅速有效干预，并预防低级别甲状腺不良反应发展为高级别甲状腺不良反应，能够更好地改善患者的预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突